Psikostimülan Ilaçlarin Gelisen Beyin Üzerindeki Etkileri/Effects of Psychostimulant Drugs on Developing Brain

Headnote

ÖZET

Psikostimülanlar dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu tedavisinde yaklasik 70 yildir kullanilmasina ragmen, bu ilaçlarin gelisen beyin üzerindeki uzun dönem etkileri hakkinda çok az sey bilinmektedir. Psikostimülanlarin saptanan etkileri maruziyetin zamani, yapilan degerlendirmenin zamani ve cinsiyetten etkilenmektedir. Preklinik çalismalar, ergenlik öncesinde kronik stimülan maruziyetinin ters duyarlilasma veya tolerans olusmasina yol açtigi ve bunun da ergenlik ve sonrasinda stimulanlarin etkinliginde azalmaya yol açacagina isaret etmektedir. Preklinik çalismalar psikostimülanlarin uzun dönem etkileri olabilecegine isaret etmektedir. Ancak bu olasi etkilerin klinik olarak hangi düzeyde olabileceginin arastirilmasi gerekmektedir. Psikostimülan ilaçlarin beyin üzerindeki etkilerini daha iyi anlamak için farkli yas gruplarinda yapilacak çalismalara gereksinim oldugu düsünülmektedir..

Anahtar Sözcükler: Psikostimülan, gelisen beyin, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu.

ABSTRACT

Although psychostimulants have been used for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder for approximately 70 years, little is known about the long term effects of these drugs on developing brain. The observable effects of psychostimulants are influenced by the timing of exposure, the age of examination after drug exposure and sex. Preclinical studies point out that chronic psychostimulant exposure before adolescence cause reverse sensitization or tolerance and this leads to reduction in stimulant effectiveness in adolesecence and adulthood. Preclinical studies show the potential long term effects of psychostimulants. But it is necessary to investigate the relationship between preclinical effects and clinical practice. A developmental approach is needed to understand the impact of pediatric medications on the brain that includes assessment at multiple ages to completely characterize the long term effects of these medications. The aim of this paper is to review the effects of psychostimulants on developing brain.

Keywords: Psychostimulants, developing brain, attention deficit hyperactivity disorder.

Çocuk yas grubu hastalara ilaç tedavisi baslanmasina karar vermede klinisyenlerin zorluk çektikleri ifade edilmektedir. Tedavi karari verilirken belirtilerin akut tedavisinin, ilaç tedavisinin olasi uzun dönem yan etkileriyle özenli bir sekilde degerlendirilmesi gereklidir.[1-4] Istatistiksel veriler, çocuklarda stimülan ve antidepresan ilaçlarin artan oranda ve daha erken yaslarda kullanilmaya baslandigina ve pediatrik farmakoterapi yayginliginin arttigina isaret etmektedir.[5-8] Mevcut depresyonun tedavi edilmesinin, gelecekte daha ciddi depresif epizodlardan koruma sagladigi bildirilmistir.[9] Bu duruma, tedaviye ikincil, çok sayida uzun dönem yararli etkilerin olmasi da etkilidir.

Stimülanlarla tedavi edilen dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu (DEHB) olan çocuklarin, sosyal becerilerinde iyilesme ve akademik ilerleme sagladigi gösterilmis ve ilaç kötüye kullanimina yatkinligin azaldigi bildirilmistir.[10-13] Önemli oranda ihtiyaç olmasina ragmen terapötik ilaç uygulamalarinin olgunlasmamis beyin üzerindeki uzun dönem etkileri klinik ve preklinik düzeyde yeterince degerlendirilmemistir.

Çocukluk çaginda ilaca maruziyetin uzun dönem etkileri yeterince arastirilmamistir. Bunun olasi sebeplerinden ilki çocukluk çagi psikiyatrik bozukluklarin tedavisinin zor olmasi, psikiyatrik yakinmalarin klinisyen ve aile bireylerince hafife alinmasidir.[14] Akut belirtilerinin tedavi edilme gereksinimi olasi uzun dönem yan etkilerine agir bastiginda farmakoterapiye baslanmaktadir. Ikinci olarak gelisen beynin plastisitesinin eriskin beyninden farklilik gösterdigi henüz yeterince kabul görmemistir.[15,16] Bir diger önemli faktör ise, psikotrop ilaçlarin etki ettikleri hedef sistemim olgunlasma düzeyinin farkli olmasidir. Ergenlik öncesi dönemde hedef sistemlerin (ör. katekolaminerjik sistem) potansiyel olarak zedelenebilirlige yatkin oldugu kabul edilir.[17]

DEHB çocukluk çaginin sik rastlanan nörogelisimsel bozukluklarindan biridir. DEHB tedavisinin temel bilesenleri ilaç tedavisi ve davranisçi yaklasimlardir.[18] Psikostimulanlar DEHB tedavisinde yaklasik 70 yildir kullanilmaktadir ve stimülanlar içinde en sik kullanilan ise metilfenidattir.[19] Psikostimülanlarin DEHB'nin temel belirtilerini düzeltmedeki kisa ve uzun süreli etkinligi kontrollü çalismalar ile gösterilmistir.[20-23]

Psikostimülanlar DEHB tedavisinde uzun yillardir kullaniliyor olmasina ragmen, beyin gelisimi üzerindeki uzun dönem etkileri hakkinda çok az bilgi bulunmaktadir. Çocukluk ve ergenlik dönemlerinde sinapslar asiri miktarda üretilmekte ve seçici olarak elimine edilmektedir. Stimülan ilaçlarin özgün kisa süreli etkileri, uzun dönem sonuçlarini da etkilemektedir. Ergenlik öncesi stimülanlara kronik maruziyetin beyin yapi ve islevinin beklenen gelisimini degistirerek eriskinlikte farkli bir topografiye yol açabilecegi ileri sürülmektedir.[24] Ilacin saptanan etkileri, maruziyetin zamani (çocukluk/ergenlik), yapilan degerlendirmenin zamani (hemen/eriskinlikte) ve cinsiyetten etkilenmektedir.[24] Son dönemde psikostimülan kullaniminin etkilerine yönelik preklinik çalismalarin, stimülan ilaçlarin beyin gelisimi üzerine etkileri ve DEHB ile diger çocukluk çagi bozukluklariyla ilgili yeni tedavi seçenekleri hakkinda bakis açisi sagladigi düsünülmektedir.

Bu gözden geçirme yazisinda stimülan ilaçlarin gelisen beyin üzerine olasi etkileri literatür bilgileri isiginda gözden geçirilecektir.

Gelisimsel Bakis Açisiyla Çocukluk Çaginda Farmakoterapi

Çocuklarin eriskinlerin küçük modelleri olmadiklari kabul edilmesine ragmen erken çocukluk döneminde ilaca maruz kalmanin uzun dönem ve olasi kalici etkileri yeterince arastirilmamistir.[17] Çocukluk çaginda farmakoterapi gereksinimi klinisyeni akut belirtileri iyilestirme yaninda bilinmeyen olasi uzun dönem yan etkilere yol açma ikileminde birakmaktadir.[25] Ilaçlarin kalici etkilerini anlamaya yönelik preklinik arastirmalar bu ilaçlarin prenatal dönemdeki etkilerine odaklanmis ve siklikla beyin gelisimi üzerine toksik etkilerinin ortaya çikabilecegi dozlarin saptanmasi amaçlanmistir.[26-29]

Prenatal dönemde psikostimülanlara maruz kalan hayvanlarda gelisimsel etkilenme hemen gözlenmemektedir. On yillardir yapilan preklinik arastirmalar bu etkilerin ifade bulusunun geciktigini ve eriskinlikte ortaya çiktigini göstermektedir.[30-33] Ilacin etkileri, bir nevi kuluçkaya yatmaktadir. Bu kavram "nöronal imprinting" olarak adlandirilmaktadir. Ilacin etkileri, terapötik etkilerinden çok daha uzun sürmektedir.[30-33] Imprinting, nöronlarin toksik hasarlanmasina yol açmamakta, ancak duyarli zaman dilimlerinde ardisik olarak ilaçla karsilasma durumunda duyarliliga etki etmektedir.[31-34]

Hedef sistemin olgunlasma durumu ilaca maruziyetin uzun dönem etkilerini belirlemede önemlidir.[32,33] Temel psikiyatrik bozukluklar için, tedavi edici islev monoaminerjik sistemler yoluyla olmaktadir. Bu sistem ergenlik ile genç eriskinlik arasinda olgun hale gelmektedir. Bundan dolayi bu dönemden önce ilaca maruziyet monoaminerjik sistemleri etkilemektedir. Çünkü bu sistemler hala olgunlasmamis ve potansiyel olarak olumsuz etkilenmeye müsaittir.[17]

Ergenlik öncesi psikotrop ilaçlara maruziyet beyinde sinaptik baglantilar kurulmasina sebep olabilecegi gibi, var olan sinapslar arasindan yapilacak seçimleri de etkilemektedir. Beynin kullandigi olasi mekanizmalardan birisi, monoamin düzeylerindeki degismelerdir. Dopamin,[34,35], norepinefrin,[36] ve serotonin [37] gelisimin erken döneminde aksonal büyüme ve sinaps olusumunu artirabilmektedir. Nörotransmitter düzeylerindeki degisimin en büyük etkileri sinaptik seçim isleminin doruga ulastigi çocukluk ve ergenlik sirasinda olmaktadir.

Ergenlik döneminde, birçok anatomik ve fizyolojik degisim stabilizasyon mekanizmasi olarak islev görmekte ve sonuçta kararli bir duruma ulasilmaktadir.[38] Örnegin, memeli türlerinde monoamin sistemleri bolca üretilmekte ve sonrasinda insanlarda,[39-41] primatlarda,[42] ve siçanlarda [43-45] sinapslar ve reseptörler azalmaktadir. Bu azalma islemi budanma olarak adlandirilmakta ve sinapslarin %40 kadari ergenlik sirasinda kaybedilmektedir. NIMH arastirmacilari serebral kortekste gri cevherin asiri üretimi ve budanmasinin erkeklerde 12.4, kizlarda 11.6 yasinda zirveye ulastigini göstermislerdir [39,40] Bu nedenle ilaca maruziyet, en önemli etkilerini eriskin durumuna ulasmis olanlardan çok, aktif gelisim döneminde olanlarda gösterecektir.[32,33]

Kirk üç DEHB olgusuyla dört yil arayla manyetik rezonans (MR) görüntüleme ile kortikal kalinliktaki degisimin arastirildigi çalismada olgularin 24'ü psikostimülan tedavi almakta, kalan 19'u ise psikostimülan tedavi almamaktaydi. Ilk görüntüme 12.5 yasinda, ikinci görüntüleme ise 16.4 yasinda yapilan çalismada psikostimülan kullaniminin kortikal büyümede yavaslamaya yol açmadigi sonucuna varilmistir. [46]

Stimülanlar, Yas ve Bilis

Insanda çogu kortikal beyin bölgesi çocukluk ve ergenlik boyunca geliserek pik gri cevher yogunluguna ulasirlar. Bu bölgelerin anatomi ve islevindeki degisiklikler insanlarda, primatlarda ve kemirgenlerde ergenlik dönemi sirasinda kortekse gelen dopamin aracilikli uyarilarla doruga ulasir.[47] Kemirgenlerde arastirmadaki yenilik ile iliskili artislar ergenlikte ortaya çikmaktadir ve bu artislar prefrontal korteksteki artmis islevsel aktiviteyle iliskilidir.[47] Stimülanlar yenilik arayisini azaltir [48] ve ergenlikte stimülan verilimesini takiben nöronal aktivasyon eriskinliktekine benzer hal alir. [49]

Olgunlasmamis hayvanlarda stimülanlarin dikkat üzerine etkileri eriskinlerdeki kadar iyi arastirilmamistir. Insan görüntüleme çalismalari çocuklukta eriskinler ile karsilastirildiginda bilissel islem sirasinda prefrontal bölgelerin daha fazla fakat daha diffüz aktivasyon gösterdigine isaret etmektedir.[50] Yanit inhibisyonuna eslik eden diffüz aktivasyon örüntüleri DEHB olan çocuklarda yasça eslestirilmis kontrollere oranla daha büyüktür. Bu durum frontostriatal devrenin olgunlasmasindaki gecikmeyi yansitmaktadir.[51] Bu örüntü ergenlik ve yetiskin arasinda sinaptik budanmayla uygun olarak daha belirli hale gelmekte [50] ve DEHB olan çocuklarda metilfenidat kullanimi bu örüntüyü normalize etmektedir.[52]

Farkli Gelisim Evrelerinde Psikotimülana Maruz Kalma

Stimülanlara veya diger ilaçlara kronik maruziyet, ilaca bir sonraki maruziyette artmis ya da azalmis bir yanita neden olur. Bu durum sirasiyla duyarlilasma ve zit duyarlilasma olarak bilinmektedir. Preklinik veriler ilaçlara maruziyetin, maruziyet yasina bagli olarak farkli uzun dönem etkiler olusturdugunu düsündürmektedir. "Esit, fakat zit" (equal, but opposite) hipotezine göre, eriskin hayvanlarin kronik ilaç maruziyeti bir seri telafi edici tepki sonrasi ilaç etkilerine uyumla sonuçlanmaktadir.[32] Aksine, ergen hayvanlarda kronik ilaç maruziyeti, sistemin kalici gelisimsel degisimlerine, ilacin etkiledigi degisimler ekleyerek asimilasyona yol açmaktadir.[32]

Eriskinlikte ilaca maruziyet, belirtilerde zamanla artan iyilesme olusturmaktadir. Ilacin birakilmasiyla birlikte durum baslangiç düzeyine dönmektedir. Ergenlik öncesinde ilaca maruziyet belirtilerde iyilesme veya duyarlilasmis yanitlar olusturabilir. Ilaç kesilince ilaçla karsi karsiya kalmaya gösterilen yanit yetiskinliktekine benzer sekilde zamanla azalir, fakat ergenlikten sonra dönüsüm devam eder ve farmakoterapinin asil hedefine zit belirtiler ortaya çikar. Bu dönüsüm uyuma dönük olabilecegi gibi (örn. stimülan ilaçlarin etkilerine tolerans), uyumu bozucu (örn. prepubertal stimülana maruziyeti takiben anhedoni) nitelikte de olabilmektedir.[31,53,54]

Psikostimülan ve antipsikotik ilaçlar, ergenlik veya eriskinlige kadar ortaya çikmayan yapisal ve islevsel etkilere sahiptir.[30,31,53,54] Bu degisiklerin altinda yatan uyuma yönelik süreçler hakkinda çok az sey bilinmesine ragmen, ayni ilaca eriskinlikte maruz kalma ile karsilastirildiginda daha yogun ve kalici etkiler söz konusu oldugu bildirilmektedir.[32]

Metilfenidat dahil, dopamin ve norepinefrinin sinir iletimini artiran ilaçlarin kullanimi yasamin erken döneminde ilaçsiz dönemden sonra etkilerin sürdügü (örn. nöronal imprinting) degisimler yapabilmektedir.[56] Örnegin, stimulanlar hem genç hem de eriskin hayvanlarda duyarlilasma olusturmaktadir.[57-60] Ergenlik öncesi dönemde stimülana kronik maruziyet, ters duyarlilasma veya toleransa neden olmaktadir. Bu da ergenlik ve sonrasinda stimulanlarin etkinliginde azalma olarak kendini göstermektedir.

Bunun yaninda klinik uygulamada DEHB'nin farmakoterapisine erken dönemde baslanmasi hem islevsellikteki bozulmanin belli düzeyde önüne geçilmesine hem de komorbid bozukluklarin daha nadir saptanmasina yol açtigi bilinmektedir. Yakin dönemde yapilan gözlemsel bir çalismada 5 yil boyunca takip edilen 126 okul çagi DEHB tanili çocugun besinci yilin sonunda %70'inin DEHB tani ölçütlerini karsilamaya devam ettigi ve örneklemin çogunlugunda antisosyal davranislar, alkol ve madde kullaniminin devam ettigi saptanmistir. Islevsel ve semptomatik olarak iyilesenlerin çogunlugunun da stimulan kullanmaya devam edenler oldugu bildirilmistir.[61] Stimülan tedavinin gelisen beyin üzerindeki nörobiyolojik etkilerinin yaninda ergenlik ve eriskinlikteki alkol ve madde kullanimini önleyici etkileri de göz önüne alinmalidir.

Ilaç Maruziyetine Duyarli Zaman Dilimleri ve Kalici Etkileri

Ince ayar baglantilarin yapildigi sinirli zaman diliminde çevresel kosullarin (ilaç maruziyeti dahil) gelisimi etkiledigi olgunlasma evreleri duyarli dönemler olarak tanimlanmaktadir. Normal gelisim kosullari altinda uyaranin normal olmayan düzeyleri beklenenden farkli bir fenotip olusturmaktadir. Saglikli gelisim gösteren çocuklara stimulan verildiginde ve sonrasinda çekilme oldugunda, katekolaminlere duyarlilik devam eden olgunlasmayla zayiflamakta, eriskinlikte ise tersine dönmüs duyarlilik ve tolerans olusmaktadir.

Ergenlik öncesinde stimülana kronik maruziyet sonrasi stimülanla tekrar karsilasmada olusan yanitlilik baslangiç düzeyine döndürülemez ve etkilenmis sistem budanmaya devam ederek ters duyarlilasma ile neticelenir. Örnegin, siçanlarin postnatal dönemde kokaine maruz birakilmalarini takiben direkt ve indirekt agonistlere yanit olarak eriskinlikte hareketliligin azaldigi,[62,63] ergen siçanlar metilfenidata maruz birakildiklarinda ise eriskinlikteki ödül islevinin azaldigi saptanmistir. [30,53] Eriskinlikte stimülan kullanimini ve çekilmesini takiben dopamin nöronlarinin iletiminde telafi edici artislar olmaktadir.

Puberte öncesi stimulanlara maruz kalma, dopamin nörotransmisyonunu ve siçanlarda ekstrasellüler dopamin düzeylerini azaltmakta eriskinlikte ilaca maruz kalma ise dopamin düzeylerini artirmaktadir.[64-67] Resus maymunlariyla ergenlik öncesi dönemde yapilan bir çalismada uzun dönem oral metilfenidat ya da amfetamin uygulanmasinin fizyolojik, davranissal ya da bilissel gelisim üzerine etkisinin sinirli oldugu bildirilmektedir.[68] Hayvan deneylerinde indirek dopamin agonistleri olan kokain ve metamfetaminin antioksidan enzim düzeylerinde degisiklik olusturarak oksidatif stresi artirdiklari ve dolayisiyla bilissel ve psikomotor islevlerde bozulmaya yol açtigi bildirilmektedir.[69] Yakin dönemde yapilan bir çalismada prenatal dönemde metamfetamine maruz kalan okul çagi çocuklarinda inhibitor kontrol becerisinde yetersizlik saptanmistir.[70]

Sonuç

Preklinik çalismalar stimülanlarin benzer mekanizmalarla çalistigi, fakat farkli nöral substratlar üzerinde farkli yaslarda farkli etkileri oldugunu savunmaktadir. Bu nedenle kronik maruziyet sonrasi devam edegelen degisikliklerin sadece eriskinlik dönemine özgü çalismalarda öngörülebilmesi olasi gözükmemektedir. Çocukluk çaginda stimülanlara maruz kalmanin olusturacagi etkiyi degerlendirmede daha uygun hayvan modellerine ihtiyaç vardir. Son yillarda çabalar metilfenidatin klinik düzeylerine yakin (0.5 mg/kg), daha düsük ilaç dozlarina odaklanmaktadir ve siçanlardaki yüksek metabolizma göz önüne alinmaktadir.[71] Verilis yolu (intraperitonal/oral) ilaç metabolitlerine farkli maruziyete yol açmakta, bu da farmakokinetik profilde ve zamanlamada farkliliklara neden olmaktadir. [72]

Hayvan çalismalarinin kisitliliklari insan çalismalarinda var olan hastalikla iliskili faktörlerin hayvanlarda olmamasi, beyin yapi ve islevlerindeki türe özgü önemli farkliliklarin olmasidir. Preklinik çalisma sonuçlari, her zaman insanlara genellenemeyebilir. Ayrica DEHB ile ilgili hayvan modellerini olusturmakta güçlük ve tartismalar devam etmektedir. Stimülan ilaçlarin beyin üzerindeki etkilerini daha iyi anlamak için farkli yaslarda yapilacak degerlendirmeleri içerecek gelisimsel bir yaklasimin yararli olacagi düsünülmektedir. Preklinik çalismalar stimülanlarin olasi uzun dönem etkilerine isaret etmekte ancak bu etkilerin klinik uygulamalarla olan iliskisinin arastirilmasi gerekmektedir.[73]

Stimülan tedavisi baslanmasi düsünülen hastalarda ilacin kisa ve uzun dönem yararlari göz ardi edilmeden beyin gelisimi üzerindeki olasi uzun dönem etkileriyle birlikte degerlendirilerek tedavi karari verilmelidir.

References

Kaynaklar

1. Schachar RJ, Tannock R, Cunningham C, Corkum PV. Behavioral, situational, and temporal effects of treatment of ADHD with methylphenidate. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36:754-763.

2. Pliszka SR. The use of psychostimulants in the pediatric patient. Pediatr Clin North Am 1998; 45:1085-1098.

3. Henry CA, Zamvil LS, Lam C, Rosenquist KJ, Ghaemi SN. Long-term outcome with divalproex in children and adolescents with bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003; 13:523-529.

4. Vaswani M, Linda FK, Ramesh S. Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003: 27, 85-102.

5. Minde K. The use of psychotropic medication in preschoolers: some recent developments. Can J Psychiatry 1998; 43:571-575.

6. Zito JM, Safer DJ, dosReis S, Gardner JF, Boles M, Lynch F. Trends in the prescribing of psychotropic medications to preschoolers. J Am Med Assoc 2000; 283:1025-1030.

7. Goodwin R, Gould MS, Blanco C, Olfson M. Prescription of psychotropic medications to youths in office-based practice. Psychiatr Serv 2001; 52:1081-1087.

8. Olfson M, Marcus SC, Weissman MM, Jensen PS. National trends in the use of psychotropic medications by children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41:514-521.

9. Costello EJ, Pine DS, Hammen C, March JS, Plotsky PM, Weissman MM et al. Development and natural history of mood disorders. Biol Psychiatry 2002; 52:529- 542.

10. Greenfield B, Hechtman L, Weiss G. Two subgroups of hyperactives as adults: correlations of outcome. Can J Psychiatry 1988; 33:505-508.

11. Greene RW, Biederman J, Faraone SV, Wilens TE, Mick E, Blier HK. Further validation of social impairment as a predictor of substance use disorders: findings from a sample of siblings of boys with and without ADHD. J Clin Child Psychol 1999; 28:349-354.

12. Biederman J, Wilens T, Mick E, Spencer T, Faraone SV. Pharmacotherapy of attention deficit hyperactivity disorder reduces risk for substance use disorder. Pediatrics 1999; 104:e20.

13. Wilens TE, Biederman J, Millstein RB, Wozniak J, Hahesy AL, Spencer TJ. Risk for substance use disorders in youths with child- and adolescent-onset bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:680-685.

14. Ryan ND. Child and adolescent depression: short-term treatment effectiveness and long-term opportunities. Int J Methods Psychiatr Res 2003; 12:44-53.

15. Spear L. The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. Neurosci Bio-Behav Rev 2000; 24:417-463.

16. Slotkin TA, Tate CA, Cousins MM, Seidler FJ. Functional alterations in CNS catecholamine systems in adolescence and adulthood after neonatal chlorpyrifos exposure. Brain Res Dev Brain Res 2002: 133:163-173.

17. Andersen SL, Navalta CP. Altering the course of neurodevelopment: a framework for understanding the enduring effects of psychotropic drugs. Int J Dev Neurosci 2004; 22:423-440.

18. Swanson J. Compliance with stimulants for attention-deficit hyperactivity disorder. CNS Drugs 2003; 17:117-131.

19. Safer DJ, Zito JM, Fine EM. Increased methylphenidate usage for attention deficit disorder in the 1990s. Pediatrics 1996; 98:1084-1088.

20. Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, Janols LO, Thernlund G, Hägglöf B et al. Long term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:857-864.

21. MTA Cooperative Group. A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:1073-1086.

22. Jadad AR, Booker L, Gauld M, Kakuma R, Boyle M, Cunningham CE et al. The treatment of attention deficit hyperactivity disorder: an annotated bibliography and critical appraisal of published systematic reviews and metaanalyses. Can J Psychiatry 1999; 44:1025-1035.

23. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: treatment of the schoolaged child with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2001;108:10331044.

24. Andersen SL. Stimulants and the developing brain. Trends Pharmacol Sci 2005; 26:237-243.

25. Greenhill LL, Pliszka S, Dulcan MK, Bernet W, Arnold V, Beitchman J et al. Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children, adolescents, and adults. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41:26S-49S.

26. Levitt P, Harvey JA, Friedman E, Simansky K, Murphy EH. New evidence for neurotransmitter influences on brain development. Trends Neurosci 1997; 20:269- 274.

27. Lidow MS. Cocaine abuse and corticogenesis. Trends Neurosci 1998; 21:19-20.

28. Malanga III CJ, Kosofsky BE. Mechanisms of action of drugs of abuse on the developing fetal brain. Clin Perinatol 1999; 32:17-37.

29. Ernst M, Moolchan ET Robinson ML. Behavioral and neural consequences of prenatal exposure to nicotine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40:630- 641.

30. Andersen S, Dumont N, Teicher MH. Differences in behavior and monoamine laterality following neonatal clomipramine treatment. Dev Psychobiol 2002; 41:50- 57.

31. Andersen SL, Arvanitogiannis A, Pliakas AM, LeBlanc C, Carlezon WA Jr. Altered responsiveness to cocaine in rats exposed to methylphenidate during development. Nat Neurosci 2002; 5:13-14.

32. Andersen SL. Trajectories of brain development: point of vulnerability or window of opportunity? Neurosci Biobehav Rev 2003; 27: 3-18

33. Lidow MS, Song ZM. Primates exposed to cocaine in utero display reduced density and number of cerebral cortical neurons. J Comp Neurol 2001; 435:263-275.

34. Gelbard HA, Teicher MH, Baldessarini RJ, Gallitano A, Marsh ER, Zorc J. Dopamine D1 receptor development depends on endogenous dopamine. Brain Res Dev Brain Res 1990; 56:137-140.

35. Todd RD. Neural development is regulated by classical neurotransmitters: dopamine D2 receptor stimulation enhances neurite outgrowth. Biol Psychiatry 1992; 31:794- 807.

36. Kline AE, Chen MJ, Tso-Olivas DY, Feeney DM. Methylphenidate treatment following ablation-induced hemiplegia in rat: experience during drug action alters effects on recovery of function. Pharmacol Biochem Behav 1994; 48:773-779.

37. Whitaker-Azmitia PM, Azmitia EC. Autoregulation of fetal serotonergic neuronal development: role of high affinity serotonin receptors. Neurosci Lett 1986; 67:307- 312.

38. Insel TR. The development of brain and behavior. In Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995.

39. Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NO, Castellanos FX, Liu H, Zijdenbos A et al. Brain development during childhood and adolescence: a longitudinal MRI study. Nat Neurosci 1999; 2:861-863.

40. Giedd JN, Jeffries NO, Blumenthal J, Castellanos FX, Vaituzis AC, Fernandez T et al. Childhood-onset schizophrenia: progressive brain changes during adolescence. Biol Psychiatry 1999; 46:892- 898.

41. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Mapping continued brain growth and gray matter density reduction in dorsal frontal cortex: Inverse relationships during postadolescent brain maturation. J Neurosci 2001; 21:8819- 8829.

42. Lidow MS, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synchronized overproduction of neurotransmitter receptors in diverse regions of the primate cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci 1991; 88:10218-10221.

43. Andersen SL, Dumont NL, Teicher MH. Developmental differences in dopamine synthesis inhibition by 7-OHDPAT. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1997; 356:173-181.

44. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Sex differences in dopamine receptor overproduction and elimination. Neuroreport 1997; 8:1495- 1498.

45. Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopamine receptor pruning in prefrontal cortex during the periadolescent period in rats. Synapse 2000; 37:167-169.

46. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS et al. Psychostimulant treatment and the developnig cortex in attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2009; 166:58-63.

47. Spear L. The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24:417-463.

48. Heyser CJ, Pelletier M, Ferris JS. The effects of methylphenidate on novel object exploration in weanling and periadolescent rats. Ann N Y Acad Sci 2004; 1021:465- 469.

49. Andersen SL, LeBlanc CJ, Lyss PJ. Maturational increases in c-fos expression in the ascending dopamine systems. Synapse 2001; 41:345-350.

50. Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Structural and functional brain development and its relation to cognitive development. Biol Psychol 2000; 54:241-257.

51. Durston S, Tottenham NT, Thomas KM, Davidson MC, Eigsti IM, Yang Y et al. Differential patterns of striatal activation in young children with and without ADHD. Biol Psychiatry 2003; 53:871-878.

52. Vaidya CJ Austin G, Kirkorian G, Ridlehuber HW, Desmond JE, Glover GH et al. Selective effects of methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder: a functional magnetic resonance study. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:14494- 14499.

53. Bolanos CA, Barrot M, Berton O, Wallace-Black D, Nestler EJ. Methylphenidate treatment during pre- and periadolescence alters behavioral responses to emotional stimuli at adulthood. Biol Psychiatry 2003; 54:1317-1329.

54. Carlezon WA Jr, Mague SD, Andersen SL. Enduring behavioral effects of early exposure to methylphenidate in rats. Biol Psychiatry 2003; 54:1330- 1337.

55. Rosengarten H, Friedhoff AJ. Enduring changes in dopamine receptor cells of pups from drug administration to pregnant and nursing rats. Science 1979; 203:1133- 1135.

56. Lerner P, Nose P, Gordon EK, Lovenberg W. Haloperidol: effect of long-term treatment on rat striatal dopamine synthesis and turnover. Science 1977; 197:181- 183.

57. Laviola, G, Wood RD, Kuhn C, Francis R, Spear LP. Cocaine sensitization in periadolescent and adult rats. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275:345-357.

58. McDougall S, Collins R, Karper PE, Watson JB, Crawford CA. Effects of repeated methylphenidate treatment in the young rat: sensitization of both locomotor activity and stereotyped sniffing. Exp Clin Psychopharmacol 1999; 7:208-218.

59. Gaytan O, Al-Rahim S, Swann A, Dafny N. Sensitization to locomotor effects of methylphenidate in the rat. Life Sci 1997; 61:101-107.

60. Schenk S, Partridge B. Cocaine-seeking produced by experimenter administered drug injections: dose-effect relationships in rats. Psychopharmacology (Berlin) 1999; 147:285-290.

61. Langley K, Fowler T, Ford T, Thapar AK, van der Bree M, Harold G et al. Adolescent clinical outcomes for young people with attention deficit hyperactivity disorder. Br J Psychiatry 2010;196:235-240.

62. Busidan Y, Dow-Edwards DL. Behavioral sensitization to apomorphine in adult rats exposed to cocaine during the preweaning period: a preliminary study. Pharmacol Biochem Behav 1999; 63:417-421.

63. Dow-Edwards DL, Busidan Y. Behavioral responses to dopamine agonists in adult rats exposed to cocaine during the preweaning period. Pharmacol Biochem Behav 2001; 70:23-30.

64. Moll G, Hause S, Rüther E, Rothenberger A, Huether G. Early methylphenidate adminstration to young rats causes a persistent reduction in the density of striatal transporters. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11:15-24

65. Howard SG, Fisher R, Landry CF. Alterations in the spontaneous release of dopamine and the density of the DA D2 receptor mRNA after chronic postnatal exposure to cocaine. Brain Res Bull 1997; 43:101-106.

66. Sproson EJ, Chantrey J, Hollis C, Marsden CA, Fonel KC. Effect of repeated methylphenidate administration on presynaptic dopamine and behaviour in young adult rats. J Psychopharmacol 2001; 15:67-75.

67. Cornish JL, Kalivas PW. Cocaine sensitization and craving: differing roles for dopamine and glutamate in the nucleus accumbens. J Addict Dis 2001; 20:43-54.

68. Soto PL, Wilcox KM, Zhou Y, Ator NA, Riddle MA,Wong DF et al. Long- term exposure to oral methyphenidate or dl-amphetamine mixture in peri-adolescent rhesus monkeys:effects on physiology, behavior, and dopamine system development. Neuropsychopharmacology 2012; 37:2566-2579.

69. Hilburn CR. The interaction of stimulant intake with brain aging:effects on behavioral capacity, oxidative defect and dopaminergic markers. Fort Worth, Tx: University of North Texas Health Science Center, 2009.

70. Derauf C, Lagasse LL, Smith LM, Newman E, Shah R, Neal CR et al. Prenatal methamphetamine exposure and inhibitory control among young school-age children. J Pediatr 2012; 161:452-459.

71. Wargin W, Patrick K, Kilts C, Gualtieri CT, Ellington K, Mueller RA et al. Pharmacokinetics of methylphenidate in man, rat and monkey. J Pharmacol Exp Ther 1983; 226:382-386.

72. Ding YS, Gatley SJ, Thanos PK. Brain kinetics of methylphenidate (Ritalin) enantiomers after oral administration. Synapse 2004; 53:168-175.

73. Elmas Ç, Bahçelioglu M, Erdogan D, Rabet G, Take G, Çalgüner G et al. Rat pineal ve hipofiz bezlerinde metilfenidata bagli olarak olusan immünohistokimyasal ve ince yapisal degisiklikler: doz bagimli çalisma. Journal of Neurological Sciences-Turkish 2012; 29:476-493.