Pulmoner hipertansiyonda tani algoritmalari/Diagnostic algorithms in pulmonary hypertension

Abstract

Pulmonary hypertension is a serious disease with a poor prognosis. The diagnosis and assessment of pulmonary hypertension is evolving rapidly with changes in the definition of the disease, diagnostic techniques and follow-up assessment. Different conditions associated with pulmonary hypertension and new diagnostic techniques have led to a need for a systematic diagnostic approach. This review article presents an update on alterations in the diagnostic algorithm.

Headnote

ÖZET

Pulmoner hipertansiyon prognozu kötü olan ciddi bir hastaliktir. Pulmoner hipertansiyonun tanisi ve degerlendirilmesi, hastaligin taniminda, tani tekniklerinde ve takibinde son yillarda yapilan degisikliklerle beraber hizla gelismektedir. Pulmoner hipertansiyon ile birlikteligi bulunan farkli durumlar ve yeni tani yöntemleri sistematik bir tani algoritmasi olusturma ihtiyacini dogurmustur. Bu derleme, pulmoner hipertansiyona son yillarda yapilan degisiklikleri de kapsayan tani yaklasimindan bahsetmektedir. (Ana do lu Kar di yol Derg 2010; 10: Özel Sayi 1; 14-26)

Anahtar kelimeler: Pulmoner hipertansiyon, tani algoritmasi, tani yöntemleri, prognoz

ABSTRACT

Pulmonary hypertension is a serious disease with a poor prognosis. The diagnosis and assessment of pulmonary hypertension is evolving rapidly with changes in the definition of the disease, diagnostic techniques and follow-up assessment. Different conditions associated with pulmonary hypertension and new diagnostic techniques have led to a need for a systematic diagnostic approach. This review article presents an update on alterations in the diagnostic algorithm. (Ana do lu Kar di yol Derg 2010; 10: Suppl 1; 14-26)

Key words: Pulmonary hypertension, diagnostic algorithm, diagnostic techniques, prognosis

Giris

Pulmoner hipertansiyonun tanimi

Pulmoner hipertansiyon (PH), sag kalp kateterizasyonu ile belirlenen ortalama pulmoner arter basincinda (PAB) istirahatte, 25 mmHg ve üzerinde artis olarak tanimlanan hemodinamik ve patofizyolojik bir durumdur (1-4). Istirahatte ölçülen ortalama PAB normal degeri 14±3 mmHg, üst sinir 20 mmHg olarak kabul edilmektedir (1, 2). Ortalama PAB'in 21 mmHg ve 24 mmHg arasinda oldugu durum, "borderline pulmoner hipertansiyon" olarak tanimlanmaktadir ve bu hasta grubunun takibe alinarak ilerleme durumunda hizla tedaviye baslanmasi önerilmektedir. Ortalama pulmoner arter basinci: 0.61 sistolik pulmoner arter basinci+2 mmHg olarak tanimlanmaktadir. 2008 yilinda gerçeklestirilen 4. Dünya Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) Sempozyumu'nda önerilen PAH tanimi Tablo 1'de görülmektedir.

PH, ortalama PAB 25 mmHg ve üzerinde oldugunda tanimlanmis bir durumdur. Pre-kapiller PH, ortalama PAB degerinin 25 mmHg ve üzerinde, pulmoner kapiller uç basincinin (PKUB) 15 mmHg ve altinda oldugu, kalp debisinin (KD) normal veya azalmis oldugu durumu ifade etmektedir. Post-kapiller PH, ortalama PAB degerinin 25 mmHg ve üzerinde, PKUB degerinin 15 mmHg'nin üzerinde, KD degerinin normal veya azalmis olmasi durumudur; bu kriterlere ek olarak transpulmoner basinç gradiyenti (TBG) 12 mmHg degerinin altinda veya esit ise pasif post-kapiller PH, TBG 12 mmHg degerinin üstünde ise reaktif post-kapiller PH olarak tanimlanmaktadir (Tablo 1).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon, akciger hastaliklarina bagli PH, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) ve diger nadir nedenlere bagli PH disindaki pre-kapiller PH durumunu ifade eden heterojen bir grubu tanimlamaktadir. Son yillarda tedavi yönünde önemli ilerlemelerin saglandigi PH tipi PAH olarak kabul edilmelidir.

PAH hastalarinin hücre ve dokularinda birçok biyopatolojik mekanizma saptanmistir; ancak bu süreçlerin baslamasi ve ilerlemesinde rolü olan mekanizmalar tam olarak anlasilabilmis degildir. Pulmoner vasküler direnç (PVD) artisi sag ventrikülde (RV) hipertrofi ve dilatasyona, RV yetersizligine ve ölüme neden olmaktadir. RV'deki asiri yüklenme sonucunda miyokart kasilmasinin bu duruma yeterince uyum saglayamamasi kalp yetersizli gine yol açan baslica faktördür. PAH hastalarindaki prognoz, pulmoner mikrodolasimdaki obstrüktif degisikliklerin ilerleme veya gerileme hizi ile asiri yük altindaki RV' ün yaniti arasindaki karmasik fizyopatolojik etkilesimler ile iliskilidir; genetik faktörler bu süreçte etkin rol oynayabilir (3).

Pulmoner hipertansiyonun epidemiyolojisi

Literatürde PH prevalansi üzerine yapilmis birçok klinik çalisma mevcuttur (4-8). Bunlar arasinda 4579 hasta üzerinde yapilmis bir ekokardiyografik çalismada PH prevalansi %10.5 olarak saptanmistir (6). PAH prevalansinin Avrupa'da milyonda 15-50 arasinda oldugu bildirilmistir (7). Bir PAH çalismasinda, 2002-2003 tarihleri arasinda, 17 Fransiz üniversitesinin katilimiyla gerçeklestirilmis 121 hastanin yeni tani aldigi toplam 674 PAH hastasi incelenmis, idiyopatik pulmoner hipertansiyon hastalarinin en büyük hasta grubunu olusturduklari (%39.2) belirlenmistir (8).

Pulmoner hipertansiyonun etiyolojik siniflandirmasi

PH etiyolojik olarak siniflandirilmasi ilk olarak 1973 yilinda Dünya Saglik Örgütü (DSÖ) tarafindan desteklenmis olan "Primer Pulmoner Hipertansiyon Konferansi" nda yapilmistir (1). PAH ile ilgili diger konferanslar 1998 ve 2003 yillarinda yapilmis olan, " Evian-Venice" siniflandirmasinin yapildigi oturumlardir (9). Son olarak Kaliforniya, Dana Point' deki 2008 yilinda gerçeklestirilen "4. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu" nda pulmoner hipertansiyon ile ilgili son düzenlemeler yapilmistir. "Dana Point" toplantisinda belirlenen yeni etiyolojik siniflandirma asagida gösterilmistir.

Etiyolojik pulmoner hipertansiyon siniflandirmasi (Dana Point, 2008)

1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)

1.1 Idiyopatik

1.2 Kalitsal

1.2.1 BMPR2

1.2.2 ALK1, endoglin (kalitsal hemorajik telenjiyektazi ile birlikte veya tek basina)

1.2.3 Bilinmeyen

1.3 Ilaçlara ve toksinlere bagli

1.4 Diger hastaliklarla baglantili (APAH)

1.4.1 Bag dokusu hastaliklari

1.4.2 HIV infeksiyonu

1.4.3 Portal hipertansiyon

1.4.4 Dogumsal kalp hastaligi

1.4.5 Sistozomiyaz

1.4.6 Kronik hemolitik anemi

1.5 Yenidoganin israrci pulmoner hipertansiyon

1' Pulmoner venooklüzif hastalik ve/veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz

2. Sol kalp hastaligina bagli pulmoner hipertansiyon

2.1. Sistolik fonksiyon bozuklugu

2.2. Diyastolik fonksiyon bozuklugu

2.3. Kalp kapak hastaligi

3. Akciger hastaliklarina ve/veya hipoksiye bagli pulmoner hipertansiyon

3.1. Kronik obstrüktif akciger hastaligi

3.2. Interstisyel akciger hastaligi

3.3. Restriktif ve obstrüktif diger hastaliklar

3.4. Uykudaki solunum bozukluklari

3.5. Alveolar hipoventilasyon bozukluklari

3.6. Kronik olarak yüksek irtifaya maruziyet

3.7. Gelisimsel anomaliler

4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon

5. Mekanizmalari belirsiz ve/veya çok faktörlü pulmoner hipertansiyon

5.1. Hematolojik bozukluklar: miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi

5.2. Sistemik bozukluklar: Sarkoidoz, pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz, nörofibromatoz, vaskülit

5.3. Metabolik bozukluklar: Glikojen depo hastaligi, Gaucher hastaligi, tiroid bozukluklari

5.4. Digerleri: Tümöral obstrüksiyon, fibröz mediyastinit, diyalize bagimli kronik böbrek yetersizligi

ALK-1 - aktivin reseptörü benzeri kinaz tip 1 geni, APAH - diger hastaliklarla baglantili pulmoner arteriyel hipertansiyon, BMPR2 - kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2, HIV - insan bagisiklik eksikligi virüsü

Dana Point 2008" klinik PH siniflandirmasina göre, eski "ailesel pulmoner hipertansiyon (PAH)" tanimlamasinin yerini "kalitimsal PAH" almistir, çünkü aile hikayesi olmayan sporadik PAH vakalarinda bazi gen mutasyonlari saptanmistir. PAH tanimlamasina giren bir diger grup, ilaçlarin ve toksinlerin neden oldugu PAH' dur (Tablo 2).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

Diger hastaliklarla iliskili PAH, pleksiform lezyonlarin gelismesi de dahil olmak üzere benzer histolojik bulgularla birlikte idiyopatik pulmoner hipertansiyon (IPAH)'da görülene benzer bir klinik tablonun bulunabilecegi durumlari kapsamaktadir (5).

Konjenital kalp hastaligina bagli PAH için 2008 yilinda klinik ve anatomik-patofizyolojik yeni siniflandirmalar düzenlenmistir (10).

Pulmoner arteriyel hipertansiyonla iliskili dogumsal sistemik-pulmoner santlarin klinik siniflandirmasi

1. Eisenmenger sendromu

Eisenmenger sendromu ileri derecede PVD artisina ve pulmoner-sistemik veya iki yönlü santa neden olan genis defektlere bagli bütün sistemik-pulmoner santlari kapsar. Siyanoz, eritrositoz ve çogul organ tutulumu mevcuttur.

2. Sistemik-pulmoner santlarla baglantili pulmoner arteriyel hipertansiyon

Orta genislikte veya genis defektlerin bulundugu söz konusu hastalarda hafif veya orta siddette PVD artisi vardir, sistemikpulmoner sant mevcuttur ve dinlenme sirasinda siyanoz yoktur.

3. Küçük defektlerle olan pulmoner arteriyel hipertansiyon

Ekokardiyografik degerlendirmede defekt çapi ventriküler septal defektlerde <1 cm, atriyal septal defektlerde <2 cm ise küçük defekt olarak kabul edilir ve klinik tablo idiyopatik PAH' a benzemektedir.

4. Düzeltici kalp cerrahisinden sonra görülen pulmoner arteriyel hipertansiyon

Dogumsal kalp hastaliginin onarimindan sonra hala PAH devam etmektedir veya önemli boyutta postoperatif rezidüel dogumsal lezyon veya sekel olarak gelisen defekt olmaksizin operasyondan birkaç ay veya birkaç yil sonra yeniden PAH gelismektedir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonla iliskili dogumsal sistemikpulmoner- santlarin anatomik-fizyopatolojik siniflandirmasi

1. Tip

1.1 Basit pretriküspit santlar

1.1.1 Atriyal septal defekt (ASD)

1.1.1.1 Ostium sekundum

1.1.1.2 Sinus venozus

1.1.1.3 Ostium primum

1.1.2 Tikaniklik olmaksizin anormal total ya da parsiyel pulmoner venöz dönüs

1.2 Basit post-triküspit santlar

1.2.1 Ventriküler septal defekt (VSD)

1.2.2 Patent duktus arteriyozus (PDA)

1.3 Kombine santlar

Kombinasyon açiklanmali ve baslica defekt tanimlanmalidir

1.4 Kompleks dogumsal kalp hastaligi

1.4.1 Tam atriyoventriküler septal defekt

1.4.2 Trunkus arteriyozus

1.4.3 Pulmoner kan akisinda tikaniklik olmaksizin tek ventrikül fizyolojisi

1.4.4 Büyük arterlerin transpozisyonuyla birlikte VSD (pulmoner darlik olmaksizin) ve/veya patent duktus arteriyozus

1.4.5 Diger

2. Boyutlar

2.1 Hemodinamik (Qp/Qs orani belirtilmeli)

2.1.1 Restriktif (defektte basinç gradiyenti var)

2.1.2 Restriktif degil

2.2 Anatomik

2.2.1 Küçük veya orta büyüklükte (ASD=2.0 cm ve VSD=1 cm)

2.2.2 Genis (ASD>2 cm ve VSD>1 cm)

3. Santin yönü

3.1 Agirlikli olarak sistemik-pulmoner

3.2 Agirlikli olarak pulmoner-sistemik

3.3 Iki yönlü

4. Kalple iliskili olan veya olmayan diger anormallikler

5. Onarim durumu

5.1 Ameliyat edilmemis

5.2 Palyatif onarim yapilmis

5.3 Onarim yapilmis

Pulmoner hipertansiyonun patolojisi

PAH hastalarinda, 500µm' nin altinda çapi olan distal pulmoner arterler etkilenir. Patolojik degisiklikler; media hipertrofisi, intimal proliferatif ve fibrotik degisiklikler, perivasküler inflamatuar birikimlerin eslik ettigi adventisyal kalinlasma, pleksiform, dilate lezyonlar ve trombotik lezyonlar ile karakterizedir. Pulmoner venler etkilenmemistir. Söz konusu patolojik süreci baslatan mekanizma hala netlik kazanmamis olsa da, multifaktöriyel bir sürecin söz konusu oldugu bilinmektedir. Pulmoner damar duvarinda endotel disfonksiyonuna bagli gelisen vazokonstriksiyon, inflamasyon ve fibrozis sonuçta pulmoner vasküler dirençte artisa neden olmaktadir. Bu proliferatif süreçte endotel, düz kas hücreleri, fibroblastlar ve trombositler rol oynamaktadirlar. PAH hastalarinda hem küçük çapli distal pulmoner arterlerde hem de proksimal elastik pulmoner arterlerde trombüse rastlanmaktadir ve bu hastalarda protrombotik anormallikler olmaktadir.

Pulmoner venooklüzif hastaliga bagli PH durumunda, septal venlerde ve pre-septal venüllerde tikayici fibrotik lezyonlar, kapiller proliferasyon, pulmoner ödem, alveolar hemoraji, lenfatik dilatasyon ve inflamatuvar infiltrasyon görülür. Distal pulmoner arterlerde mediyal hipertrofi ve intimal fibrozise rastlanir.

Sol kalp hastaligina bagli PH durumunda, pulmoner venlerde büyüme ve kalinlasma, pulmoner kapiller dilatasyon, interstisyel ödem, alveolar hemoraji, lenf damarlarinda büyüme görülür. Distal pulmoner arterlerde mediyal hipertrofi ve intimal fibrozis vardir. TPG, ortalama PAP-ortalama PKUB olarak tanimlanmaktadir. TPG =12 mmHg oldugunda post-kapiller pasif PH olarak tanimlanmaktadir, PVD normal sinirlardadir. TPG >12 mmHg oldugunda ise post-kapiller reaktif PH olarak adlandirilir, bu durumda PVD artmistir. PVD' in artisi pulmoner arterlerin vazomotor tonundaki artisin bir sonucudur (11).

Akciger hastaligina veya hipoksiye bagli PH' da distal pulmoner arterlerde hipoksiye bagli vazokonstriksiyon, mediyal hipertrofi ve intimal obstrüktif proliferasyon görülür. Akciger parankiminde amfizematöz veya fibrotik alanlar bulunur.

Kronik tromboembolik PH (KTEPH)' da pulmoner arterlerde organize trombüs görülür. Pulmoner arterdeki trombüs total oklüzyon yapabilir veya degisik derecelerde darlik nedeni olabilir (12). Akut embolik kitlenin pulmoner arterlerde yaptigi mekanik obstrüksiyon ve uzun dönemde neden oldugu fibrozis KTEPH' daki en önemli patobiyolojik olaydir. Pulmoner tromboembolizm, endotel hücreleri, trombositler ve koagülasyon kaskadindaki diger tüm faktörlerin sorumlu oldugu bir mekanizmanin sonucunda olmaktadir (13). Bazi vakalarda trombosit anomalileri ve prokoagulasyondaki artis lokal olarak trombozu baslatmaktadir. KTEPH hastalarinda %10 civarinda lupus antikoagulani, %20 civarinda antifosfolipid antikorlari pozitif olarak saptanmistir. Distal pulmoner arterlerdeki trombüsün bulunmadigi bölgelerde obstrüktif lezyonlar görülmektedir; bunun nedeni artmis basinç, inflamasyon, artmis sitokin ve vaskülomedyatörlerin salinimidir.

Pulmoner hipertansiyonda genetik faktörler

Literatürdeki bazi çalismalarda PAH'dan "kemik morfojenik preotein reseptör 2 geni (bone morphogenic protein receptor 2 gene)" adi verilen BMPRG2 geni sorumlu tutulmaktadir (14). Herediter hemorajik telanjiyektazi seyrinde görülen PAH durumunda, "Aktivin reseptörü benzeri kinaz tip 1 (ALK-1)" ve "endoglin" genleri sorumlu bulunmustur (15).

Sol kalp hastaligina bagli PH grubunda bilinen genetik nedenler yoktur (16). Ileri LV sistolik fonksiyon bozuklugu olan hastalarin %60' i, izole LV diyastolik fonksiyon bozuklugu olan hastalarin ise %70'i PH ile basvurmaktadir (17). Sol kalbi ilgilendiren kapak hastaliklarinda semptomlarin siddeti arttikça PH prevalansi da artmaktadir.

Daha önce yapilmis bir çalismada, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) bulunan hastalarda PH' nun agirlik derecesinde serotonin geni polimorfizminin belirleyici olabilecegi gösterilmistir (18).

KTEPH gelisimi ile genetik mutasyonlar arasinda herhangi bir baglanti bugüne degin kurulamamistir.

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

Tani

PAH tanisi geç konulmaktadir, fakat tarama erken taniyi saglayabilir. 2003 yilinda gerçeklestirilen DSÖ Dünya Sempozyumu'nda tarama yapilmasi önerilen yüksek riskli popülasyon; IPAH aile öyküsü olanlar, bag dokusu hastaligi olanlar, pulmoner emboli geçirenler, konjenital kalp hastaligi bulunanlar ve karaciger transplantasyonu yapilacak portal hipertansiyonlu hastalardir.

PAH tanisina yaklasim stratejisi PAH tanisinin konulmasindan hemen sonra, PAH siniflamasinin yapilmasi, PAH ciddiyetinin ve prognozun belirlenmesi olmalidir.

"Avrupa Kardiyoloji Dernegi" (European Society of Cardiology) 2009 yilinda PH tanisi için bir algoritma önermistir (19) (Sekil 1).

Klinik

PAH semptomlari spesifik degildir, bu nedenle hastanin öyküsü tanida yönlendirici olabilir. Ailede PAH varligi, uyku apnesi, istah baskilayici ilaca maruz kalma, derin ven trombozu veya pulmoner emboli geçirmis olmak, altta yatan bir akciger hastaliginin varligi, HIV risk faktörlerinin varligi, bilinen karaciger hastaliginin varligi PAH tanisi ile ilgili süphe ettiren faktörlerdir. Erken dönemde PH hiçbir belirtisi yoktur, ilk ipuçlari egzersiz sirasinda ilerleyici dispne, halsizlik, bas dönmesi, çarpinti semptomlaridir. Daha sonraki dönemlerde gögüs agrisi, senkop, öksürük gibi spesifik olmayan semptomlar görülür, geç dönemde ise sag kalp yetersizliginin semptom ve bulgulari görülür (20). Semptomlarin baslamasindan taniya kadar geçen ortalama süre ortalama 2.06 yildir.

PAH'da fizik muayene bulgulari olarak, kardiyak oskültasyonda sert P2, yumusak sistolik pulmoner üfürüm, triküspit yetersizliginin sistolik üfürümü, pulmoner yetersizliginin diyastolik üfürümü duyulur. Diger fizik muayene bulgulari periferik ödem, siyanoz, juguler venöz distansiyon, hepatomegali, assit olarak sayilabilir (21). PH' a eslik eden hastaliklar klinikte ön plana geçmektedir. Sklerodermada "Raynaud" fenomeni, disfaji, sklerodaktili, artrit görülür. Portal hipertansiyona bagli PAH' da siroz bulgulari ön plandadir. Konjenital kalp hastaliklarinda özellikle egzersizle artan siyanoz görülmektedir. KOAH' da öksürük ve balgam klinik bulgularda ön plandadir, kronik hipoksemi mevcuttur. KTEPH'da dispne, tasipne, senkop, siyanoz, plöretik agri, hemoptizi görülür. Yakinmalarin baslamasi ile KTEPH tanisinin konmasi arasindaki süre 2-3 yildir. Interstisyel akciger hastaliklarinda progresif efor dispnesi ve kuru öksürük tipiktir.

Elektrokardiyografi

PAH' da EKG bulgulari RV hipertrofisi, RV "strain" bulgulari, RA dilatasyondur. Fakat EKG' de söz konusu bulgularin olmamasi, PAH tanisini ekarte ettirmez. Ventriküler aritmiler nadirdir fakat supraventriküler tasikardiler, bazen atriyal flutter ve atriyal fibrilasyon görülebilir (22). EKG' de RV yüklenme bulgulari olan hastalarin pulmoner emboliden ayrimi net olarak yapilabilmektedir. Prekordiyal derivasyonlarda V1-V4 arasi T negatifligi, inkomplet veya komplet sag dal blogu veya S1Q3T3 bulgusu pulmoner emboliyi düsündürmelidir. Eisenmenger sendromunda P dalgalarinin genliginde artis tipik olarak sag atriyal büyümeyi göstermektedir; sag aks sapmasi da RV hipertrofisinin bir bulgusudur. "Ostium sekundum" tip ASD' de sag aks sapmasi tipiktir. "Sinüs venozus" tip ASD' de ise inferiyor derivasyonlarda negatif P dalgalari olur. VSD' de V5 ve V6 derivasyonlarinda R dalgalari ve T dalgalarinin uzamis oldugu görülür, bu bulgu LV hacim artisinin bir göstergesidir. PDA' da saldan saga olan geçis miktarina bagli olarak LV veya RV hipertrofisi bulgulari görülebilir. Fallot tetralojisinde RA ve RV hipertrofisine bagli olarak sag aks sapmasi tipiktir, ayrica QRS süresi genislemistir.

Akciger grafisi

IPAH'lu hastalarin %90'inda tani sirasinda akciger grafisi anormaldir. Patolojik bulgular santral pulmoner arter dilatasyonu, periferik pulmoner dallarin görülmemesi, ileri evrelerde RA ve RV genislemesi görülebilir. Orta ve ileri düzeydeki akciger parankim hastaligi ve sol kalp hastaligina bagli olan pulmoner venöz hipertansiyonun ayrici tanisi bu tetkik ile yapilabilir. KOAH' da kalp-toraks indeksi artmistir, yan grafide retrosternal boslugun genislemis oldugu görülür, kostalar paralellesmistir. KTEPH hastalarinin %25 kadarinda akciger grafisi anormal bulgular göstermektedir. Bu hastalarda tipik olarak fokal oligemi (Westermark isareti) masif santral embolik oklüzyonu isaret eder. Diyaframin üstünde görülen kama seklinde dansite artisi (Hampton bulgusu) pulmoner infarktüs alanini göstermektedir. Sarkoidozda akciger grafisinde lenfadenopatilerin görülmesi tipiktir. Eisenmenger sendromunda santral pulmoner arterlerde dilatasyon görülür. Pulmoner arterde kalsifikasyonun görülmesi, Eisenmenger sendromunda uzun süreli pulmoner hipertansiyonun bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. ASD'de RA ve RV büyümesi, pulmoner vasküler izlerde belirginlesme görülür. VSD' de LV büyümesi görülür. Küçük boyuttaki bir PDA akciger grafisinde normal bir görünüm sergilerken, orta ve ileri boyuttaki PDA sol kalpte büyüme bulgulari gösterir.

Solunum fonksiyon testi ve arter kan gazi

Solunum fonksiyon testi (SFT) ve arter kan gazi (AKG) tetkikleri, altta yatan havayolu veya akciger parankim hastaligi hakkinda bilgi verir. PAH hastalarinda genellikle karbonmonoksit için bakilan akciger difüzyon kapasitesinde %40-%80 azalma ve akciger hacimlerinde hafif-orta derecede azalma görülür, ayni zamanda periferik hava yolu obstrüksiyonu tanisi konabilir. Alveolar hiperventilasyon durumunda AKG'nda hipoksi ve hipokapni görülür. Kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) durumunda, SFT'nde geri dönüsümsüz hava yolu obstrüksiyonu, rezidüel hacimde artis, difüzyon kapasitesinde azalma ve AKG' inda karbondioksit parsiyel basincinin normal veya hafif artmis oldugu görülür. Interstisyel akciger hastaliginda istirahat ve egzersizde difüzyon kapasitesinde düsme, alveolo-arteriyel oksijen gradiyentinde artis görülür. SFT' de restriktif ventilatuvar defekt tipiktir. Vital kapasite düser, total akciger kapasitesi düser, rezidüel hacim normal veya azalmistir, zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1)/zorlu vital kapasite (FVC) orani normal veya hafif artmistir. Sklerodermada, %20 hastada karbonmonoksit için bakilan akciger difüzyon kapasitesinde azalma görülür. Pulmoner interstisyumda degisiklik olmadan karbonmonoksit için bakilan akciger difüzyon kapasitesinde azalma, pulmoner venooklüzif hastaligi düsündürmelidir.

Ekokardiyografi

PH varligini dogrulamak için ekokardiyografi gereklidir. PAH' da dogal seyri belirlemek ve tedavi kararina yardimci olmak için RV üzerindeki asiri basinç yüklenmesinin etkisini ölçmek amaci ile uygulanmasi endikedir (Sekil 2-3). Triküspit yetersizligi (TY) zirve akim hizi üzerinden PAB, Bernoulli denklemi ile hesaplanir. Bernoulli denklemi=4x (triküspit yetersizligi akim hizi)2 seklindedir. Bu sekilde PA sistolik basinci, RA basinci da tahmin edilerek hesaplanmaktadir. PA sistolik basinci=TY basinç gradiyenti+tahmini RA basinci seklinde belirlenmektedir. RA basinci ise, vena kava inferiyorun çapina ve solunum ile kollabe olma yüzdesine göre tahmin edilir.

Ortalama PAB: 0.61 x sistolik PAB + 2 mmHg

formülü ile hesaplanir (23).

PAB önemli bir parametre olmasina karsin, ciddi TY durumunda, olmasi gerekenden daha düsük bir deger ölçülebilmektedir; dolayisi ile hafif veya asemptomatik PH durumunda TY üzerinden PAB ölçümü her zaman güvenilir olmayabilir. ESC 2009 PH kilavuzu'nda TY akimi üzerinden hesaplanan sistolik PAB degerinin PH tanisini koydurmadaki kriterleri net olarak belirtilmistir (Tablo 3).

PH tanisini kesinlestirmek ve prognozu belirlemek amaci ile ek ekokardiyografik parametrelerin kullanilmasi önerilmektedir. Bu parametreler; pulmoner akselerasyon zamani (PAT), RA büyüklügü, triküspit anüler plan sistolik yer degistirmesi (TAPSE), perikart sivisinin varligi, sol ventrikül (LV) eksantrisite indeksi, miyokardiyal performans indeksidir. Transtorasik ekokardiyografide (TTE) görülemeyen olasi konjenital anomalilerin kesin tanisi için transözefageal ekokardiyografi (TÖE) gerekli olabilmektedir.

Ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi

KTEPH tanisini koydurmada bilgisayarli tomografiye (BT) göre duyarliligi daha fazla oldugundan, KTEPH ayirici tanisi için önemli bir tetkiktir (24). Normal veya düsük olasilikli bir ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi, %90-100 duyarlilik ve %94-100 özgüllük ile KTEPH tanisindan uzaklastirir. KTEPH' da ventilasyon normal olarak saptanirken, perfüzyon defektleri görülmektedir. KOAH' da özellikle üst akciger zonlarinda daha belirgin olmak üzere ventilasyon/perfüzyon orani düsüktür. Kollajen doku hastaliklarinda ventilasyonun artmis ve perfüzyonun azalmis oldugu bölgeler sintigrafide net olarak görülebilmektedir.

Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarli tomografi, kontrastli bilgisayarli tomografi, pulmoner anjiyografi

Yüksek çözünürlüklü bilgisayarli tomografi (BT) akciger parankimi ile ilgili detayli bilgi saglar ve interstisyel akciger hastaligi ve amfizem tanisini koydurmada degerlidir. Interstisyel akciger hastaliginda yüksek çözünürlüklü BT' de konsolidasyon alanlari, lineer ve retiküler opasiteler, nodüler patern, kistik lezyonlar, buzlu cam opasiteler ve interlobüler septal kalinlasma görülür. Pulmoner vasküler oklüzif hastalik (PVOH) süphesi var ise yüksek çözünürlüklü BT tanida yol göstericidir. PVOH için karakteristik bulgular, interstisyel ödem, interlobüler septalarda opaklasma ve kalinlasma, lenfadenopati, plevral efüzyondur (25). Pulmoner kapiller hemanjiyomatozis ise interlobüler septalarda kalinlasma ve lobüllerin ortasinda görülen küçük nodüler opasiteler ile karakterizedir. Toraks BT' de KTEPH' da görülmesi beklenen bulgular mozaik perfüzyon, santral pulmoner arterlerde genisleme, pulmoner arter lümen çapinda azalma, mediastinal kollateral damarlarin gelismis olmasi, kontrast madde verilince pulmoner arterlerde organize trombüsün görülmesidir. (Sekil 4-5) Kontrastli BT anjiyografi, KTEPH tanisi ve cerrahi tedavisinin kararinda yol göstericidir. Pulmoner anjiyografi KTEPH tanisinin kesinlestirilmesinde altin standarttir. Deneyimli kisiler tarafindan ilgili merkezlerde yapilmalidir. Pulmoner anjiyografi ayni zamanda, olasi bir vasküliti veya pulmoner arteriyovenöz malformasyonu tanimak için de kullanilir.

Kardiyak manyetik rezonans görüntüleme

Kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (MR) RV büyüklügü, morfolojisi, fonksiyonu, LV atim hacmi, pulmoner arter hakkinda fikir verir (26). Özellikle PAH hastalarinin takibinde, RV fonksiyonlarini takip etmek amaci ile kullanilir. Kardiyak MR' da LV atim hacminin azalmasi, RV diyastol sonu hacminin artmasi, LV diyastol sonu hacminin azalmasi kötü prognoz isaretleridir. MR anjiyografi ise pulmoner tromboendarterektomi öncesi ve sonrasi her iki ventrikülün sistolik fonksiyonlarini belirlemek amaci ile kullanilabilir. Kardiyak MR görüntüleme özellikle konjenital kalp hastaliklarinda defektlerin belirlenmesinde çok önemli bir yere sahiptir. Özellikle transtorasik ekokardiyografinin yeterli olamadigi durumlarda önem tasimaktadir. Konjenital kalp hastaliklarinda prognostik önemi olan RV hemodinamigi hakkinda bilgi vermektedir. Fallot tetralojisi, Fontan prosedürü ve aortanin operasyonlarindan sonraki takiplerde özellikle tercih edilen takip yöntemidir.

Kan testleri ve immünolojik testler

Tüm hastalarda rutin biyokimyasal parametreler, hematoloji testleri ve tiroid fonksiyon testlerine bakilmalidir. Konnektif doku hastaliklari, AIDS ve hepatitlerin ayirici tanisi açisindan serolojik testler önem tasimaktadir. Idiyopatik pulmoner hipertansiyonlu (IPAH) hastalarin yaklasik %40' inda, genellikle düsük titrelerde anti-nükleer antikor (ANA) pozitif saptanmistir (27). Sistemik skleroz, konnektif doku hastaliklari içinde PAH prevalansi en yüksek olan hastalik oldugu için ayirici tanisinin mutlaka yapilmasi gereklidir. Sinirli sklerodermada anti-sentromer antikorlar, dsDNA, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To, U1-RNP antikorlari pozitif saptanir. Yaygin sklerodermada ise U3-RNP antikorunun pozitif olmasi tipiktir. Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastalarinda anti-kardiyolipin antikorlari pozitiftir. KTEPH olgularinda antifosfolipid antikorlari, lupus antikoagulan ve anti-kardiyolipin antikorlarinin varligi arastirilmalidir. Karaciger hastaligi olan kisilerin %2'sinde PAH mevcuttur ve bu nedenle tüm PAH hastalarinda karaciger fonksiyon testlerine ve hepatit testlerine bakilmalidir. PAH' da tiroid fonksiyon bozuklugu sik olarak görülebildigi için tiroid fonksiyon testlerine mutlaka bakilmalidir (28).

Batin ultrasonografisi

Batin ultrasonografisi (USG) ile karaciger sirozu veya portal hipertansiyon ekarte edilebilir. Kontrast madde kullanimi ve renkli Doppler uygulamasi ile tanida daha net degerlendirmeler yapilabilir (29).

Sag kalp kateterizasyonu ve vazoreaktivite testi

PAH tanisinin dogrulanmasi ve hastaligin özelliklerinin tespiti için zorunludur. Deneyimli merkezler tarafindan yapildiginda morbiditesi %1.1 ve mortalitesi %0.055 civarindadir (30). Sag kalp kateterizasyonu sirasinda sistolik, diyastolik ve ortalama PAB, RA basinci, PKUB, RV basinci, kalp debisi, kardiyak atim hacmi, PVD ölçülen parametrelerdir. Superiyor vena kava, pulmoner arter ve sistemik arter oksijen saturasyonlari ölçülür. Sag kalp kateterizasyonu ile PAH tanisinin kriterleri su sekilde tanimlanmistir:

1. Ortalama PAB >25 mmHg

2. PKUB <15 mmHg

3. PVD > 3 Wood ünite (250 dyn/s/cm -3)

4. Artmis RA basinç (normali 2-7 mmHg)

5. Azalmis kardiyak atim hacmi (normali 4-8 l/dk)

6. Azalmis kardiyak indeks (normali 2.5-4.0 l/dk/m2)

Ortalama PAB 25-40 mmHg ise hafif PAH, 41-55 mmHg ise orta PAH, > 55 mmHg ise ciddi PAH olarak siniflandirilir. PAH' da tani amaçli sag kalp kateterizasyonu yapilmasinin disinda vazoreaktivite testinin de yapilmasi endikedir. Vazoreaktivite testinin yapilmasinin amaci, uzun süreli kalsiyum kanal blokeri (KKB) tedavisinden yarar görecek hasta grubunu belirlemektir (31, 32). Test sirasinda kisa etkili, güvenli ve kolay uygulanabilen ilaçlar kullanilmalidir. Bu amaçla en yaygin kullanilan ilaç nitrik oksittir (NO) (31). Diger seçenekler ise intravenöz (i.v.) epoprostenol veya i.v. adenozin olabilir (Tablo 4).

Inhale iloprost ve oral sildenafil uygulamasi vazodilatatör etki yapabileceginden dolayi bu ilaçlarin test amaci ile kullanimi önerilmemektedir. Vazoreaktivite testi sirasinda pozitif akut yanit kalp debisinin arttigi ya da degismedigi kosullarda ortalama PAB degerinde =10 mmHg azalma ile mutlak ortalama PAB degerinin =40 mmHg olmasi seklinde tanimlanmaktadir (31). Pozitif akut yanit veren hastalarin uzun süre kalsiyum kanal blokeri tedavisine yanit verecekleri düsünülür; bu nedenle bu hasta grubunda bu ilaçlarin kullanilmasi güvenlidir (32). IPAH hastalarinin %10 kadarinda pozitif akut yanit alinmaktadir, diger PAH tiplerinde vazoreaktivite testinde pozitif yanit alinmasi beklenen bir durum degildir. Sol kalp hastaligina bagli PH, akciger hastaliklarina bagli PH, KTEPH ve mekanizmasi belirsiz PH olgularinda akut vazoreaktivite testinin yapilmasi tavsiye edilmemektedir. Tablo 5-6' da sag kalp kateterizasyonu ve vazoreaktivite testi içi öneriler belirtilmistir.

Tanisal algoritma

Tanisal algoritmada öncelikle sol kalp hastaligina bagli PH ve akciger hastaliklarina bagli PH ayirici tanisi yapilmaktadir, daha sonra KTEPH ayrilmaktadir, tani konma asamasindan sonra ise PAH tipleri ayirt edilmektedir. Eforla nefes darligi, senkop ve anginasi olan hastalarda, kardiyovasküler ve respiratuvar hastaliklar ekarte edilince PAH olasiligi mutlaka düsünülmelidir. PAH süphesi olan bir hastada öncelikle, sol kalp hastaliklari ve/veya akciger hastaliklari ekarte edilmelidir. Ayirici tani için klinik öykü, semptomlar, bulgular arastirilir, EKG, toraks grafisi, transtorasik ekokardiyografi, solunum fonksiyon testleri, yüksek çözünürlüklü toraks BT tetkikleri istenir. Bu tetkiklerin sonucunda yukarida bahsedilen iki grup hastalik ekarte edilirse daha seyrek PAH nedenleri arastirilir. Öncelikle ventilasyon/perfüzyon akciger sintigrafisi (V/Q) yapilmalidir, bu tetkik sonucunda akcigerde segmental perfüzyon defektleri saptanirsa KTEPH tanisi üzerinde durulmalidir. KTEPH kesin tanisi için BT'li pulmoner anjiyografi, sag kalp kateterizasyonu ve bazi vakalarda pulmoner anjiyografi gerekir. V/Q sintigrafisinde segmental perfüzyon defektleri saptandiginda, pulmoner vasküler okluzif hastalik da akla gelmelidir. V/Q sintigrafisinde normal sonuç alinirsa veya subsegmental yama tarzinda perfüzyon defektleri görülürse PAH veya mekanizmalari belirsiz veya çok faktörlü PH olasiliklari düsünülmelidir. Ekokardiyografik PH tanisi, semptomlar ve ek klinik bilgiler isiginda PAH tanisi olasiligi ve önerilen tedavi yaklasimi Tablo 7'de gösterilmektedir. PAH tanisi ile ilgili tavsiyeler Tablo 8'de gösterilmektedir.

PAH tanisi konulduktan sonraki basamak, hastanin kliniginin yani hastaligin agirlik derecesinin belirlenmesidir. Bunun için klinik, ekokardiyografik ve hemodinamik degerlendirmeler yapilmalidir. Dünya Saglik Örgütü' nün belirledigi fonksiyonel siniflar (FS) sagkalim olasiliginin güçlü bir göstergesidir. DSÖ FS I veya II hastalarda tedavi edilmediginde 4 yillik sagkalim %50'nin altindadir. DSÖ FS III veya IV hastalarda ise 2 yillik sagkalim %60'in altindadir. Hafif semptomatik hastalarda bile, PAH tedavi edilmediginde hizla kötülesmektedir. Ayrica, çok genç veya ileri yas (<14 yas veya >65 yas), egzersiz kapasitesinde azalma, senkop, hemoptzi, RV yetersizligi bulgulari IPAH' da kötü prognozu gösteren bulgulardir. PH islevsel siniflandirmasi Tablo 9'da gösterilmistir.

Ekokardiyografik olarak PAH prognozunu etkileyen birçok parametre mevcuttur. Bunlar perikart efüzyonu (33), sag atriyum alani (34), LV eksantrisite indeksi (33), ve RV Doppler indeksidir (35, 36). Triküspit yetersizlik akimi üzerinden hesaplanan sistolik PAB' nin prognostik önemi yoktur (33). Triküspit anüler plan sistolik yer degistirmesinin (TAPSE, tricuspid annular plane systolic excursion) prognostik önemi vardir (37). Sag kalp kateterizasyonu ile ölçülen hemodinamik degerler olan PA oksijen saturasyonu, sag atriyum basinci, kalp debisi, PVD ve vazoreaktivite yanitinin prognoz üzerine etkileri vardir. PAB' nin da prognostik önemi olmasina karsin, ileri hastalik evrelerinde RV yetersizligine bagli olarak düser ve güvenilirligi azalir. Wensel ve ark.nin (38) yapmis olduklari bir çalismada, arteriyel oksijen saturasyonunda azalma, düsük sistolik kan basinci ve kalp hizinda artisin prognoz üzerine olumsuz etkilerinin oldugu gösterilmistir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonda egzersiz kapasitesinin degerlendirilmesi

PAH hastalarinda egzersiz kapasitesi, 6 dakikalik yürüme testi (6DYT) ve kardiyopulmoner egzersiz testi ile degerlendirilmektedir. Alti dakikalik yürüme testi (6DYT), teknik olarak basit ve ucuz bir testtir (39). Bu test esnasinda yürünen mesafe, efor dispnesi ve oksijen saturasyonu ölçülmektedir. Efor dispnesi Borg ölçegine göre degerlendirilmektedir. PAH'da 332 metrenin (40) veya 250 metrenin altinda yürüme mesafeleri (41) ve %10'un üzerinde oksijen saturasyonunun düsmesi (42) olumsuz prognoz göstergeleridirler. Miyamoto ve ark.nin (39) 43 adet primer pulmoner hipertansiyon hastasi üzerinde yapmis olduklari bir çalismada, 6DYT sirasinda yürünen mesafe ile kardiyak atim hacmi arasinda pozitif iliski, total pulmoner direnç ile arasinda negatif bir iliski saptanmistir fakat ortalama pulmoner arter basinci ile herhangi bir iliski saptanmamistir. Çalismada uzun mesafe yürüyenler (=332 m) ve kisa mesafe yürüyenler (<332) arasinda sagkalim açisindan belirgin fark görülmüstür. 6DYT, boy, kilo, yas, cinsiyet ve hasta motivasyonundan etkilenmektedir, fakat yine de PAH hastalarinda, özellikle tedaviye yanitin degerlendirilmesinde güvenilir bir test olarak kabul edilmektedir.

Kardiyopulmoner egzersiz testinde her basamakta gaz degisimi ve ventilasyon kaydedilmektedir. PAH' da doruk egzersizde O2 kullanimi hastaligin siddeti ile orantili olarak azalmaktadir. Wensel ve ark.nin (37) yapmis olduklari bir çalismada, IPAH hastalarinda doruk O2 kullaniminin 10.4 ml O2/kg/dak degerinin altinda ve egzersiz sirasinda doruk sistolik arter basincinin 120 mmHg'nin altinda bulunmasinin bagimsiz kötü prognoz göstergeleri oldugu gösterilmistir. PAH'da 6DYT ve kardiyopulmoner egzersiz testinin sonuçlarinin birbirleriyle baglantili oldugu kabul edilmektedir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonda prognozun degerlendirilmesinde kullanilan biyokimyasal göstergeler

PAH hastalarinda RV fonksiyon bozuklugunun degerlendirilmesinde kullanilan birkaç biyokimyasal parametre mevcuttur. Serum ürik asit düzeyi, bilindigi gibi iskemik periferik dokularda oksidatif metabolizma bozuklugunun bir belirtecidir. Miyeloproliferatif ve lenfoproliferatif hastaliklarda ve siyanotik konjenital kalp hastaliklarinda kan düzeyi yükselmektedir. Iskemik kalp hastaliginda serum ürik asit düzeyinin arttigi çalismalarda gösterilmistir (43, 44). Hiperüriseminin aterotrombotik olaylar için bir risk faktörü oldugu öne sürülmüstür (45). Voelkel ve ark.larinin (46) yapmis olduklari bir çalismada, 191 ciddi PAH hastasinda serum ürik asit düzeyleri ile ortalama RA basinci arasinda pozitif, güçlü bir iliski saptanmistir.

Beyin natriüretik peptid (BNP) ventriküller tarafindan salgilanan bir kardiyak hormondur. BNP LV disfonksiyonunun bir göstergesidir ve sol kalp yetersizligi bulunan hastalarda prognozun belirleyen parametrelerden biridir (47). BNP'nin PH hastalarinda, RV disfonksiyonuna paralel olarak artis gösterdigi çalismalarda gösterilmistir (48). Nagaya ve ark.larinin (49) yapmis olduklari bir çalismada, baslangiçtaki medyan BNP degerine göre prognozun iyi ya da kötü olarak ayrilabilecegini göstermislerdir. Ayni çalismada tedavi sürerken, bakilan BNP düzeylerinin yüksek olusunun uzun dönemde kötü sonlanimla iliskili oldugu gösterilmistir.

Yüksek plazma kardiyak troponin T ve troponin I düzeyleri miyokart hasarini göstermektedirler, akut koroner sendromda ve akut pulmoner embolide prognozu gösterirler. Torbicki ve ark'larinin yapmis olduklari bir çalismada kronik prekapiller PH hastalarinda kardiyak troponin T'nin artmis plazma düzeyleri ile mortalite riski arasinda pozitif yönde iliski oldugu gösterilmistir (50).

PAH hastalarinda prognoz açisindan önemleri olan yukarida bahsedilen parametrelerin, tedavi etkilerinin izlenmesi açisindan ölçülmeleri önerilebilir. PAH hastalarinin düzenli araliklarla yapilan kontrollerinde klinik degerlendirme, egzersiz testleri, ekokardiyografik degerlendirme, hemodinamik degerlendirme ve biyokimyasal göstergeler beraber ele alinmalidir. PAH' da hastaligin agirlik derecesini, stabilitesini ve prognozu degerlendirmede önemi kabul edilmis parametreler Tablo 10' da görülmektedir.

Sonuç

Pulmoner hipertansiyon artmis pulmoner vasküler direnç nedeni ile sag kalp yetersizligine ilerleyen, prognozu kötü bir hastaliktir. PAH tanisi geç konulmaktadir, fakat yüksek riskli kisilerin belirlenmesi ve taranmasi ile erken tani saglanabilmektedir. PAH tanisina yaklasimdaki izlenmesi gereken yol, taninin konulmasindan hemen sonra siniflandirmanin yapilmasi ve hastaligin ciddiyetinin belirlenmesi olmalidir. Erken tani sayesinde bu hastalarin yasam sürelerinde belirgin uzama elde edilmektedir.

Çikar çatismasi: Bildirilmemistir.

References

Kaynaklar

1. Hatano S, Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO; 1975.

2. D' Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9.

3. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects. A systematic review. Eur Respir J 2009:doi:10.1183/09031936.00145608.

4. Badesch BD, Champion HC, Gomez-Sanchez MA, Hoeper M, Loyd J, Manes A, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55-6.

5. Abraham WT, Raynolds MV, Gottschall B, Badesch DB, Wynne KM, Groves BM, et al. Importance of angiotensin-converting enzyme in pulmonary hypertension. Cardiology 1995; 10 (Suppl.1): 9-15.

6. Gabbay E, Yeow W, Playford D. Pulmonary artery hypertension (PAH) is an uncommon cause of pulmonary hypertension (PH) in an unselected population: the Armadale echocardiography study. Am J Pesr Crit Med 2007; 175: A713.

7. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Cabalerro L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 104-9.

8. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.

9. Simonneau G, Galié N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5-12.

10. Galié N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli A, Gambetti S, et al. Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger's syndrome. Drugs 2008; 68: 1049-66.

11. Delgado JF, Conde E, Sanchez V, Lopez-Rios f, Gomez-Sanchez MA, Escribano P, et al. Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension due to chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7: 1011-6.

12. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001;345:1465-72.

13. Lang IM. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension-not so rare after all. N Engl J Med 2004; 350: 2236-8.

14. Machado R, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci M, Hanoaka M, Loyd J, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 32-42.

15. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, Morgan NV, Atkinson C, Winship I, et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001; 345: 325-34.

16. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease. Clin Chest Med 2007; 28: 233-41.

17. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C, Sebastiani R, et al. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 183-8.

18. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, Fadel E, Fuhrman C, Bugnet AS, et al. Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 108: 1839-44.

19. Galié Ni, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. The task force fir the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). European Heart Journal 2009; 30: 2493-537.

20. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med1987; 107: 216-23.

21. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension (published erratum appears in Lancet 1999; 353: 74). Lancet 1998; 352: 719-25.

22. Tongers J, Schwerdtfeger B, Klein G, Kempf T, Schaefer A, Knapp JM, et al. Incidence and clinical relevance of supraventricular tachyarrhythmias in pulmonary hypertension. Am Heart J 2007; 153: 127-32.

23. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion HC, Girgis RE, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2009; 179: 615-21.

24. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, et al. Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl Med 2007; 48: 680-4.

25. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon O, Capron F, Simonneau G, et al. Pulmonary hypertension: CT of the chest in pulmonary venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004; 183: 65-70.

26. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A, Allaart CP, Götte MJW, et al. Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary arterial hypertension: left-to-right delay in peak shortening is related to right ventricular overload and left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 750-7.

27. Rich S, Kieras K, Groves B, Stobo JD, Brundage B. Antinuclear antibodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1307-11.

28. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RI. High prevalence of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial hypertension. Chest 2002; 122: 1668-73.

29. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, Taylor-Robinson SD, Jayaram V, Eckersley R, et al. Non-invasive diagnosis of hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an ultrasound contrast agent. Lancet 1999; 353: 1579-83.

30. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M, Jais X, Marinelli A, et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2546-52.

31. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calciumchannel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76-81.

32. Sitbon O, Humbert M, Jais X, loos V, Hamid AM, Provencher S, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105-11.

33. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N, Hackney K, Douglas PS. Twodimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac catheterization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 1989; 80: 353-60.

34. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D, Caldwell EJ, Williams W, et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-9.

35. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Bailey KR, McGoon MD, Tajik AJ, et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9: 838-47.

36. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, Mahoney DW, McGoon MD, Seward JB. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1998; 81: 1157-61.

37. Porfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten- Harris T, Hemnes AR, Borlaug BA, et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1034-41.

38. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken G, Kleber FX, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002; 106: 319-24.

39. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the sixminute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111-7.

40. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 487-92.

41. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Herve P, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll cardiol 2002; 40: 780-88.

42. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Rubenfire M. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001; 17: 647-52.

43. Mace SE, Newman AJ, Leibman J. Impairment of urate excretion in patients with cardiac disease. Am J Dis Child 1984; 138: 1067-70.

44. Leyva F, Anker S, Swan JW, Godsland IF, Wingrove CS, Chua TP, et al. Serum uric acid as an index of impaired oxidative metabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 858-65.

45. Newland H. Hyperuricemia in coronary, cerebral and peripheral arterial disease: an explanation . Med Hypotheses 1975; 1: 152-5.

46. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, Groves BM, Voelkel NF. Hyperuricemia in severe pulmonary hypertension. Chest 2000; 117: 19-24.

47. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D, et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997; 96: 509-16.

48. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-8.

49. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicatorin patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: 865-70.

50. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P,Fijalkowska A, Sikora J, Florczyk M, Pruszczyk P, et al. Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108: 844-8.