Sizofrenide Serotoninin Rolü/Role of Serotonin in Schizophrenia

Headnote

ÖZET

Nörokimyasal degisikliklerin sizofreni etiyolojisindeki rolü çok belirgindir. Bu nörokimyasal degisiklikler dört kimyasal iletici ile iliskilendirilmistir. Bunlar, dopaminerjik, serotonerjik, glutamaterjik ve noradrenerjik sistemlerdir. Gü-nümüzde bozuklugun olusumunun açiklanmasinda en yaygin kabul gören düsünce olan dopamin hipotezine göre sizofreni, dopaminerjik islevlerde bir artisla sonuçlanan dopamin iletim ve metabolizmasinin denge bozuklugundan kaynaklanir. Atipik antipsikotikler olarak adlandirilan yeni ilaçlarin etki me-kanizmalari sizofreni etiyolojisinde serotonerjik sistemin de rol oynadigini göstermistir. Sizofrenide serotonin hipotezinde postsinaptik serotonin resep-törlerindeki duyarlilik artisinin sizofreninin bir kisim belirtilerinden sorumlu oldugunu ileri sürülmüstür. Bu duyarlilik artisi muhtemelen merkezi serotonin islevindeki azalmayla iliskilidir. Her bir nörotransmitter sistemdeki olasi bozukluklarin birbirlerinden bagimsiz olmadiklari, iki sistem arasindaki dinamik etkilesimlerle iliskili olarak düsünülmektedir.

Anahtar Sözcükler: Sizofreni, serotonin, serotonerjik ajanlar

ABSTRACT

Neurochemical changes in neurotransmitter systems are the most common factors emphasized in the etiology of schizophrenia. The neurotransmitter systems involved are dopaminergic, serotonergic, glutamatergic and noradrenergic systems. According to dopamine hypothesis, schizophrenia is caused by inbalance in dopamine transmission and metabolisn which resulted in elevated dopaminergic functioning. However, the mechanism of actions of novel atypical antipsychotics support the role of serotonergic system in the etiology of schizophrenia. Serotonin hypothesis in schizophrenia suggests that increased sensitivity in postsynaptic serotonin receptors is responsible from several symptoms of schizophrenia. This sensitivity increase possibly depends on decrease in central serotonergic function. A possible dynamic interaction between these two systems has been proposed.

Keywords: Schizophrenia, serotonin, serotonergic agents

Sizofreni genç yaslarda baslayip kronik gidis gösteren, ileri derecede yeti yitimine yol açan, kanserden daha fazla tedavi masrafina ve is gücü kay-bina sebep olan önemli bir toplum ruh sagligi sorunudur. Üzerinde uzun yillardir arastirmalar yapilmasina karsin, sizofrenin nedenleri, olusum meka-nizmalari ve tedavi sekilleri üzerindeki tartismalar halen devam etmektedir.[1]

Sizofreni pozitif, negatif, dezorganize, bilissel ve depresif belirtilerin bir araya gelmesiyle tanimlanan bir sendromdur. Böylesine renkli bir semptomatolojinin birçok beyin bölgesi ile iliskili olabilecegi ya da bu belirti-lerin birden fazla temel nöronal devredeki bozukluktan kaynaklandigi artik bilinmektedir. Sizofreni etyolojisinde çok sayida faktör rol oyanmaktadir. Bu baglamda, sizofreni etiyolojisinde eski bilgilerin aksine birden çok nörokimyasal iletici sizofreni ile iliskilendirilmektedir.[1] Sizofreni ile iliski-lendirilen dört temel nörotransmiter sistemi dopamin, serotonin, noradrenalin ve glutamat sistemleridir.[2]

Atipik antipsikotikler olarak adlandirilan yeni ilaçlarin devreye girmesi, si-zofreni etiyolojisinde bugün de önemini koruyan dopamin sisteminin yanin-da, serotonerjik sistemin etkinligi konusunu da gündeme getirmistir. Gerek atipik antipsikotik tedavilerinden elde edilen olumlu sonuçlar, gerekse serotonerjik sistem ile ilgili teorilerin ortaya atilmasi bizi bu yönde yayinlanan bilgilerin bir derlemesini yapmaya ve bu derleme sonucunda ortaya çikabile-cek noktalara isaret etmeye yönlendirmistir. Bu amaçla çesitli çevrimiçi arama motorlari taranmis, elde edilen veriler temel kitaplardaki bilgilerle birlesti-rilmistir.

Serotonin

Serotoninin bir nörotransmitter olarak islevselligine iliskin ilk bulgular 1950'lerin basinda elde edilmistir.[3] Beyin serotonin reseptörleri baslangiçta serotonin reseptörü-1 (5-HT1) ve 5-HT2 reseptörleri olmak üzere iki sinifa ayrilmistir. Bugüne dek degisik ve bazen birbirine zit etkileri olan 15'e yakin serotonin reseptörü tanimlanmis olup, biyokimyasal çalismalar sonucunda beyinde yedi farkli serotonin reseptör ailesinin bulundugu gösterilmistir (5-HT1-7).[4] Bu reseptörler asagida tanimlanmistir:

5-HT1 Reseptörleri

En genis reseptör alt grubunu olusturur. 5-HT1'in insanlarda bes alt tipinin oldugu (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F) saptanmistir. 5-HT1C reseptörleri ise 5-HT2 reseptörlerine benzerligi nedeniyle 5-HT2C olarak yeniden adlandirilmistir.[7]

5-HT1 reseptörleri içinde üzerinde en çok çalisilani 5-HT1A reseptörü-dür. 5-HT1A reseptörleri özellikle limbik yapilarda daha yogun olarak bulu-nur. Ayrica otoreseptör olarak da görev yapar. 5-HT1A reseptörleri depresyon ve anksiyetenin kontrolünde çok önemli bir role sahiptir. Atipik antipsikotiklerin sizofreni hastalarindaki bilissel sorunlarda düzelme saglama-sinin, 5-HT1A reseptörleri ile baglantili olan bir düzenek araciligi ile prefrontal korteksten dopamin saliverilmesinde artisa bagli oldugu ileri sü-rülmüstür. 5-HT1B ve 5-HT1D reseptör genlerinin dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu ile iliskili oldugu ileri sürülmüstür. 5-HT1B reseptör-lerinin saldirganlik davranisinin düzenlenmesinde rolü bulunmaktadir. Hay-van çalismalarinda 5-HT1A ve 5-HT1B agonisti uygulanan farelerin saldir-ganlik davranislarinin azaldigi gözlenmis, ancak bununla birlikte klinik etkile-rinin sinirli oldugu da görülmüstür.[5]

Sizofrenideki bilissel degisikliklerden 5-HT1A reseptörlerinin sorumlu ol-dugunu bildiren birçok preklinik ve klinik çalismalar bulunmaktadir.[6] Ge-netik çalismalarda sizofreni hastalarinda 5-HT1D ve 5-HT1F reseptörlerinin rol oynadigi ortaya çikmistir. 5-HT1D reseptörünün özellikle depresyon ve özkiyim ile iliskili oldugu bildirilmektedir.[7]

5-HT2 Reseptörleri

5-HT2 reseptörlerinin 5-HT2A, 5-HT2B, 5-5HT2C olmak üzere üç alt tipi bulunmaktadir. 5-HT2B reseptörleri beyinde sinirli bir bölgede yerlesim gösterir, agirlikli olarak düz kas hücrelerinde bulunur. 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörleri ise neokortekste ve periferal olarak da trombositlerde ve düz kas-larda bol miktarda bulunur.[5] 5-HT2A reseptörlerinin farelerin korteksinde piramidal nöronlarda, presinaptik aksonlarda ve daha az oranda GABAerjik internöronlarda yerlesim gösterdigi bildirilmistir.[5] 5-HT2C reseptörlerinin önemli bir kisminin frontal korteksteki internöronlarda bulundugu belirtil-mekle birlikte yerlesim yerleri kesin degildir.

5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerinin bazi antipsikotiklerin ve antidepresanlarin (mianserin ve mirtazapin) terapötik etkilerinin ortaya çik-masinda önemli rol oynadigi anlasilmistir. 5-HT2A reseptörünün sizofrenide bozulmus olan isleyen bellegin bilissel sürecinde de etkili oldugu düsünülmek-tedir. Nukleus akkümbenste dopamin iletiminin azaltilmasi, antipsikotiklerin sizofreninin pozitif belirtilerine etkilerinin temelini olusturmaktadir. 5-HT2C reseptör agonistlerinin ventral tegmental alanda ve nükleus akkümbenste dopamin iletimini azalttigi gösterilmistir.[5]

Bir deneysel çalismada, seçici 5-HT2C reseptör agonistinin (WAY-63909) antipsikotik etkisinin oldugu gözlenmistir. 5-HT2C reseptör antagonistleri-nin, nöroleptikler ile ortaya çikan katalepsinin tedavisinde etkili oldugu göste-rilmis ve atipik antipsikotiklerin ekstrapiramidal sistem yan etkilerinin az olmasi, bu ilaçlarin 5-HT2C blokaji yapmalari ile iliski bulunmustur.[5]

5-HT3 Reseptörleri

5-HT3 reseptörlerinin, 5-HT3A ve 5-HT3B olmak üzere iki alt birimi tanim-lanmistir. 5-HT3 reseptörü hipokampusta, neokortekste, amigdalada, hipotalamusta ve beyin sapinda; periferde ise enterik sinir sisteminde bulunur. 5-HT3 reseptör antagonistlerinin ventral tegmental alandaki dopamin nöron-larinin aktivitesini baskiladigi, 5-HT3 reseptör agonistlerinin ise somatodendritik dopamin salinimini uyardigi bildirilmistir.[8]

5-HT3 reseptörleri beyin ödül sisteminin düzenlenmesinde önemli rol alir. 5-HT3 reseptörlerinin, alkol bagimlilarinin elektroensefalografilerinde (EEG) saptanan düsük alfa aktivitesinden sorumlu olabilecegi saptanmistir. Ondansetron gibi antiemetik etkisi olan 5-HT3 reseptör agonistlerinin erken baslayan alkolizmin tedavisinde ve morfin, eroin gibi uyusturucu maddelerin yoksunluk semptomlarinin giderilmesinde etkili olabilecegi ileri sürülmüstür. Antianksiyete ve bilissel etkinligi arttirici etkileri ise arastirma konusudur.[8]

5-HT4 Reseptörleri

Birçok izoformu olan 5-HT4 reseptörleri hipokampus, striatum, substantia nigra ve superior kollikulusta yerlesim gösterir. 5-HT4 reseptörlerin depres-yon ve bipolar bozuklukla olan iliskisi arastirilmaktadir.[9]

5-HT5 Reseptörleri

5-HT5 reseptörlerinin 5-HT5A ve 5-HT5B olmak üzere iki alt birimi tanim-lanmistir.[10] Serebral korteks, hipokampus, amigdala, talamus, bazal ganglionlar, beyin sapi ve serebellum basta olmak üzere merkezi sinir siste-minde yaygin olarak bulunur. 5-HT5A reseptörlerinin sirkadiyen ritmin dü-zenlenmesinde ve özellikle REM dönemi olmak üzere uyku yapisinda rolü olabilecegi belirtilmistir. Genetik çalismalarda, 5-HT5A reseptör genindeki polimorfizmin sizofrenide potansiyel bir rolü olabilecegi ileri sürülmekte-dir.[10]

5-HT6 Reseptörleri

5-HT6 reseptörleri özellikle serebral korteks, olfaktör tuberküller, nukleus akkümbens, hipokampus ve striatumda bulunmaktadir.[11] Serebral korteks ve hipokampusta serotonerjik nöronlar tarafindan innerve edilen GABAerjik nöronlarda da 5-HT6 reseptörlerinin bulundugu gösterilmistir. Bu bulgu 5-HT6 reseptörlerinin GABAerjik nöronlar yoluyla diger nörotransmitter sis-temler ile etkilesim içinde oldugunu göstermektedir. Birçok antipsikotik ve antidepresan ilacin 5-HT6 reseptörlerine etkisi oldugu gösterilmistir. Yeni çalismalarda 5-HT6 antagonistlerinin monoaminerjik nörotransmisyonu artirarak antidepresan etki gösterebilecegi ileri sürülmektedir.[11]

5-HT7 Reseptörleri

5-HT7 reseptörlerinin 5-HT7a, 5-HT7b, 5-HT7c, 5-HT7d olmak üzere dört farkli izoformu mevcuttur.[7] Ancak dokulardaki dagilimlari ve islevleri henüz gösterilememistir. 5-HT7 reseptörlerinin depresyon etiyolojisinde rolü olabi-lecegi belirtilmis ve amisülpiridin antidepresan etkilerinin 5-HT7a blokaji ile iliskili olabilecegi çesitli çalismalarda ileri sürülmüstür.[12] 5-HT7 reseptörleri özellikle ögrenme, hafiza, hipokampal aktivite, sirkadiyen ritm ve duygudurum ile iliskilidir. Sizofreni tanisi alan hastalarla yapilan çalismalarda 5-HT7 reseptörlerinin azaldigi ve antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen sizofreni hastalarinda ise kortekste 5-HT7 reseptörlerinin arttigi bulunmustur.[7]

Sizofrenide Serotonin Hipotezi

Sizofreninin serotonerjik sistem ile iliskisine isaret eden hipotez dopaminerjik hipotezden daha eskidir. 1950'li yillarda ortaya atilan bu hipotez bir halüsinojen olan liserjik asid dietil esterinin (LSD) serotonin araciligiyla etki göstermesine dayanir.[13] Ayrica Gaddum, Wolley ve Shaw birbirlerinden bagimsiz olarak ruhsal bozukluklarin beyinde yetersiz serotonin aktivitesinden kaynaklanabilecegini öne sürmüslerdir.[3,14] Ancak, 1962 yilinda Wolley kanitlarin kapsamli bir analizini yapmis beyinde serotonin düzeyinin artisi degisken psikotik durumlari siddetlendirilebilecegini öne sürmüstür. Metiserjid ve sinanserin gibi serotonin antagonistleri sizofrenlerde terapötik etki göstermedigi gibi psikotik belirtileri arttirabilmektedir. Bu çeliskili sonuç-lar üzerine 1970'e kadar sizofrenide serotonin hipotezi önceligi, halen de önemini koruyan dopamin hipotezine birakmistir. Ancak ilerleyen yillar için-de bu ajanlarin serotoninerjik reseptörler üzerinde, LSD tipi karma agonistantagonist etkiler göstermelerinin bu çeliskili sonuçlara neden oldugu anlasil-mistir.[3,14]

Sizofreni hastalarinda postmortem tetkiklerle beynin bazi bölgelerinde serotoninin farkli yogunlukta bulunmasi, serotonerjik nöronlarin birbirlerin-den farkli yapi ve etkilerinin olmasi ve çesitli reseptör alt tiplerinin ortaya konmasi sonuçlari daha karmasik bir hale getirmistir.[16] Serotonin sistemi beyinde yaygin dagilim gösteren sistemlerden birisidir. Rafe çekirdeklerindeki nöron gövdelerinden çikan aksonlar bütün kortekse ve birçok subkortikal yapiya ulasirlar. Arastirmalarda en sik tekrarlanan sonuç, özellikle negatif belirtili sizofreni hastalarinda postsinaptik serotonin reseptörlerinde duyarlilik artisi ve buna bagli serotonin etkinligindeki artistir.[15]

Klozapin ve yeni atipik antipsikotiklerin serotonin reseptörlerine olan ilgisi ve halüsinojen bir madde olan LSD'nin serotonin ile benzerligi bu nörotransmitterinde sizofreni patofizyolojisinde rolü oldugunu tezini destek-lemistir. Fakat LSD ile olusan varsanilar görsel niteliktedir ve sizofreninin diger belirtileri tabloya eslik etmemektedir. Serotonin depolarini bosaltici bir ajan olan fenfluraminle sizofrenideki negatif belirtiler düzelir. Bu noktadan hareketle güçlü ve seçici 5-HT2 antagonistleri sizofreninin negatif belirtilerin-de yararli olabilecegi söylenebilir. Bu düsünceyi serotonin antagonistlerinin (ritanserin) özellikle negatif belirtili sizofrenide yararli oldugunun bulunmasi desteklemektedir.[16] Bunlar sizofrenide serotonin hipotezini destekleyen bulgulardir. Fakat dopamin islevini arttiran L-Dopa ve amfetamin de sizofre-ninin negatif belirtilerini azaltir. O halde bu belirtiler dopamin islevlerinin azalmasina da baglanabilir. Bu baglamda serotoninin sizofreni ve tedavisindeki rolü dopamin sisteminin etkinligini düzenlemesi ile iliskili olabilecegi savlanmistir.[17] Öte yandan beyin islevini düzenleyen dopamin ve serotoninin, sizofreniyi ortaya çikaran birincil patolojiyi gidermeye yönelik degisikliklere ugramis olmasi da muhtemeldir.

Serotonin ve Dopamin Iliskisi

Sizofrenide serotonerjik ve dopaminerjik sistemler ile iliskili bozukluklar bir-birinden bagimsiz süreçlerden çok iki sistem arasindaki dinamik etkilesimlerle açiklanmaktadir. Serotonin çesitli beyin bölgelerinde farkli etkiler ortaya çika-rarak dopamin nöronlari üzerinde düzenleyici bir etki göstermektedir. Bu etki teorik olarak bir taraftan ekstrapiramidal yan etki riskinin azalmasina yol açarken, diger taraftan da atipik antipsikotiklerin negatif belirtilere etkisini düzenlemektedir.[18,19]

Serotoninin mezokortikal dopamin nöronlarinda baskilayici bir etkisi var-dir. 5-HT2 blokaji sonucunda bu baskilanma tersine çevrilebilmekte ve frontal loblarda dopamin islevlerinde artma olabilmektedir. Dopamin islevle-rinin frontal loblarda azalmasi negatif belirtilerin gelisimi ile ilgili gözükmek-tedir. 5-HT2 blokaji ya da baska bir yolla saglanan frontal loblardaki dopamin artisi negatif belirtilerde azalmaya yol açar.[20] Ayrica, 5-HT2 blokaji basal gangliyonlarda ve nigrostrial sistemde dopamin salinimini arttirici etki göste-rir. 5-HT2 reseptörleri, dopamin nöronlarinda presinaptik yerlesimli olarak bulunmakta olup bu reseptörlerin serotonin ile uyarilmasi tonik inhibitör etkinin ortaya çikmasi ve dopamin saliniminin azalmasina neden olur. Atipik antipsikotik ilaç kullanimi ile gözlenen 5-HT2 blokaji ise bu etkiyi tersine çevirerek dopaminin artmasini saglar. Bu etkilesim klinik uygulamaya ekstrapiramidal sistem belirtilerinin azalmasi seklinde yansimaktadir.[13,21]

Tedavide Serotonin-Dopamin Antagonizmasi

Yapilan çalismalar ve atipik antipsikotiklerin kullanima girmesi sonucu serotonin-dopamin antagonizmasinin önemi ortaya çikmistir. Serotonin-dopamin antagonizmasi varsayimina göre, bir antipsikotik ilacin atipikligini belirleyen unsur 5-HT2A reseptörüne ilgisinin, dopamin reseptörü 2'ye (D2) ilgisinden daha yüksek olmasidir. Bu varsayim paralelinde ilk atipik antipsikotik olan klozapinden sonra benzeri özellikler tasidigi düsünülen diger serotonin-dopamin antagonistleri ketiyapin, olanzapin, risperidon ve ziprasidon gibi atipik antipsikotik ilaçlar gelistirilmistir.[22]

Seçici 5-HT2A reseptör antagonisti olan M-100907'nin haloperidol ile ki-yaslandiginda sizofreninin monoterapisinde etkisiz olmasi sadece 5-HT2A antagonizmasinin, atipik antipsikotiklerinin etkisini tek basina açiklayamaya-cagini göstermektedir. Bununla birlikte hayvan çalismalarinda, 5-HT2A ve D2 reseptörünün birlikte antagonize edilmesinin sizofreninin pozitif, negatif ve bilissel belirtilerini düzelttigine dair -sinirli sayida olmasina ragmen- kanit-lar bulunmaktadir. Bu çalismalara hayvan modellerinde 5-HT2A/2B/2C reseptör antagonisti ritanserin ve seçici D2/D3 reseptör antagonisti olan raklopridin birlikte verilmesi örnek olarak verilebilir.[23]

Beyinde dopamin salinimi üzerine tek basina etkisi bulunmayan ritanserin, rakloprid ile birlikte verildiginde prefrontal kortekste dopamin salinimini arttirdigi, striatumda ise dopamin salinimini etkilemedigi gösterilmistir. Diger bir çalismada, siçanlara M-100907 ve 0,1 mg/kg gibi düsük doz (%80'den düsük D2 isgali olusturacak sekilde) haloperidolün bir arada verilmesiyle kortikal dopamin salinimiyla ilgili sinerjik bir etki saglanmis, haloperidol yüksek doza çikildiginda ise kortikal dopamin salinimda bu tür bir etki göz-lenmemistir. Bu çalisma güçlü 5-HT2A antagonizmasinin zayif D2 reseptörü blokaji ile bir arada olmasinin önemine isaret etmektedir.[24]

Sizofreni hastalarinda yapilan çift kör plasebo kontrollü bir diger çalisma-da ise düsük doz haloperidole ritanserin eklenmesinin negatif belirtilerin dü-zelmesine de katkisi oldugu gösterilmistir. 5-HT2A antagonizmasinin olasi rolünü incelemek açisindan D2 antagonistleri ve M-100907 gibi seçici 5-HT2A reseptör antagonistlerinin beraber kullanimlarini arastiran ileri çalisma-lara gereksinim bulunmaktadir.[25]

5-HT2A/D2 antagonizmasi varsayimina yönelik çesitli elestiriler bulun-maktadir.[26] Bu elestiriler su sekilde siralanabilir:

1. Remoksipirid, atipik özellikler gösteren bir antipsikotik olmakla bera-ber serotonin reseptörlerini isgal etmemekte ve digerlerinden ayrilmak-tadir. Buradan yol çikarak serotonin reseptör blokajinin antipsikotik etki için gerekli olmadigi iddia edilebilir.

2. M-100907 ile seçici 5-HT2A reseptör blokajinin, rakloprid ile olustu-rulan D2 reseptör blokajina bagli katalepsiyi arttirdigi yönünde bulgu-lar bulunmaktadir.

3. 5-HT2A/D2 antagonizmasi varsayimi dogrultusunda tipik antipsikotik ve atipik antipsikotikler arasinda keskin bir sinir çizilememektedir. Bu varsayima göre atipik olarak nitelendirilen antipsikotikler arasinda da fazla sayida kural disi kalan antipsikotik bulunmaktadir.

4. Yüksek 5-HT2/D2 orani ekstrapiramidal sistem bulgularini tamamen ortadan kaldirmamaktadir. Örnegin risperidon (6 mg/gün) ile yüksek 5HT2A reseptör isgali (%95) gözlenmekle beraber hastalarin çogunda ekstrapiramidal yan etki olusmasi önlenememistir. Benzer sekilde klorpromazin 5-HT2A reseptörlerini bloke etmekle birlikte yine de ekstrapiramidal yan etkilere neden olabilmektedir.

5. Yapilan pozisyon emisyon tomografisi (PET) çalismalarinda 5-HT2A reseptörlerindeki blokajin, antipsikotik etki için gerekli olan veya ekstrapiramidal sistem bulgularinin ortaya çiktigi D2 isgali araligini degistirmedigi gösterilmistir.

6. 5HT2A/D2 orani, sadece D2 reseptörlerine olan ilginin arttirilmasi veya azaltilmasi ile degistirilen ve olusturulan izomerlerle atipik özellik-ler saglanabilmekte veya atipik özellikler yok edilebilmektedir. Örnegin bir atipik antipsikotik olan klozapinin izomeri olan izoklozapin ile D2 reseptör ilgisi arttirilarak 5HT2/D2 orani düsürülmekte ve atipik özellikler ortadan kalkmaktadir. Tersine, bir tipik antipsikotik olan loksapinin izomeri olan izoloksapin ile D2 reseptör ilgisi azaltilarak 5HT2/D2 orani yükseltilebilmekte ve atipik özellikler saglanabilmek-tedir.[26]

Bu elestiriler yüksek 5HT2/D2 oraninin atipik özellikler için gerekli ve ye-terli olmadigini, antipsikotik etki için esas belirleyici ögenin ilacin D2 resep-törlerine olan ilgisi oldugunu göstermektedir.

Tedavide Serotonin

5-HT2A Reseptörleri ve Antagonizmasi

5-HT2A reseptörleri beyinde yaygindir ve en yüksek konsantrasyonda kor-tekste bulunur.[27] Kortikal ve hipokampal piramidal glutamaterjik nöron-larda ve GABAerjik ara nöronlarda da bulunurlar. GABAerjik ara nöronlarda-ki etkileriyle GABA salinimini arttirabildikleri gibi, piramidal nöronlardaki etkileriyle GABA-A akiminin etkisini de azaltabilirler. Nigrostriatal ve mezokortikolimbik dopamin nöronlarinin kaynaklandigi ve terminallerinin bulundugu substantia nigra ve ventral tegmentumda da 5-HT2A reseptörleri bulunur. [27,28] 5-HT2A reseptörleri üzerinden olan serotonerjik uyarim, dopamin ve noradrenalin nöronlari üzerinden dopamin ve noradrenalin salinimini azaltirken, 5-HT2A antagonizmasi bu dolayli azalmanin (disinhibisyonun) ortadan kalkmasini saglayarak dopamin ve noradrenalin salinimini arttirmaktadir. Yapilan çok sayidaki laboratuvar çalismasinda 5-HT2A antagonistleri verilen siçan prefrontal korteksinde dopamin ve noradrenalin saliniminin arttigi gösterilmistir. 5-HT2A antagonizmasinin prefrontal kortekste sagladigi etki negatif, bilissel ve depresif belirtilerde dü-zelme açisindan önem tasimaktadir.[22]

5-HT2A antagonizmasi ve dopaminerjik etkinliginin iliskisini, 4 ana dopaminerjik sistem olan mezolimbik, nigrostriatal, mezokortikal ve tüberoinfundibuler sistemler üzerinde ayri ayri incelemek gerekir.[22] Striatumda D2 reseptörleri 5-HT2A reseptörlerine göre daha fazla miktarda bulunmaktadir. Atipik antipsikotikler %70-80'den daha düsük D2 blokaji yapmaktadirlar ve nigrostriatal sistemde D2 blokajini geri çevirerek ekstrapiramidal sistem bulgularinda azalmaya neden olurlar. Kortekste ise 5-HT2A reseptörleri D2 reseptörlerinden daha fazla miktarda bulunur. Bu nedenle, mezokortikal dopamin yolaginda, atipik antipsikotik ilaçlarin yüksek yogunlukta bulunan kortikal 5-HT2A reseptörlerini bloke ederek dopamin salinmasini arttirici etkisi, sayica az olan kortikal D2 reseptörleri üzerindeki etkisinden daha belirgindir. Bu durum bilissel ve negatif belirtilerin düzelme-sine katkida bulunur.[5,22] Mezokortikal dopamin yetersizligi, sizofrenideki negatif belirtilere katkida bulunan nedenler arasindadir. Bu nedenle, atipik antipsikotikler mezokortikal dopamin yolaginda eksik oldugu düsünülen dopamini arttirip negatif belirtileri tedavi ederken, bir yandan da mezolimbik dopamin yolaginda dopamini azaltarak pozitif belirtileri tedavi ederler. Tüberoinfundibuler sistemde ise bütün 5-HT2A antagonisti antipsikotikler, ayni düzeyde olmamakla beraber D2 blokajini geri çevirerek hiperprolaktinemi olusumunu azaltabilirler.[29]

Farkli atipik antipsikotik ilaçlarin 5-HT2A ve D2 reseptörlerine baglanma ilgileri karsilastirildiginda ziprasidon, risperidon, olanzapin, ketiyapin ve aripiprazolün 5-HT2A reseptörüne D2 reseptörüne göre oldukça güçlü ve yüksek ilgi gösterdikleri görülmüstür.[22]

5-HT2C Reseptörleri ve Antagonizmasi

5-HT2C reseptörü postsinaptik yerlesimli ve 5-HT2A reseptörleri ile yapisal benzerlik gösteren bir reseptördür. Substantia nigra ve ventral tegmental alan-da daha yogun olarak bulunurlar.[28] 5-HT2C reseptörleri üzerinden olan serotonerjik uyarim, GABA ara nöronlari araciligiyla dopamin ve noradrenalin nöronlari üzerinden nörotansmiter salinimini azaltirken, 5-HT2C antagonizmasi tam tersine dopamin ve noradrenalin salinimini arttirir. 5-HT2A antagonistleri ile oldugu gibi, 5-HT2C antagonistlerinin de siçan prefrontal korteksinde dopamin ve noradrenalin salinimi arttirdigi gösteril-mistir. 5-HT2C antagonizmasinin bu özelligi ile atipik antipsikotiklerin prefrontal korteksteki etkisinin belirgin olmasi negatif, bilissel ve depresif belirtilerdeki düzelme açisindan önem tasimaktadir.[5,22]

5-HT2A ve 5-HT2C antagonizmasinin prefrontal korteksteki benzer etki-lerinin birbirine eklenmesiyle antipsikotiklerin negatif, bilissel ve depresif belirtiler üzerindeki olumlu etkilerinin güçlendigi öne sürülmektedir.[27] Farkli atipik antipsikotiklerin 5-HT2C ve D2 reseptörlerine ilgileri karsilasti-rildiginda ziprasidon, olanzapin ve klozapinin 5-HT2C reseptörüne D2 resep-törüne göre oldukça güçlü ilgi gösterdikleri saptanmistir.[27]

5-HT2C reseptörü ile beslenme davranisi ve obezite arasinda güçlü bir iliski oldugu saptanmistir.[22] 5-HT2C reseptör geni silinmis (knockout) farelerde obezite ve artmis yeme davranisi gözlenirken, fenfluramin, meta-chlorophenylpiperazine (mCPP) gibi 5-HT2C agonistlerinin laboratuvar çalismalarinda kilo alimini ve gida tüketimini azalttigi gözlenmistir. 5-HT2C antagonizmasinin atipik antipsikotik ilaç kullanimina bagli kilo aliminda önemli bir rol oynadigi düsünülmektedir. Ziprasidonun güçlü 5-HT2C anta-gonizmasi yapmasina ragmen kilo alimina neden olmamasi, kilo alimi açisin-dan önemi olan diger farmakolojik özelliklerinin (örnegin antihistaminik, antikolinerjik etki) belirgin olmamasi ile açiklanmaya çalisilmaktadir.[22]

5-HT1A Reseptörleri ve Kismi (Parsiyel) Agonizmasi

Rafe nükleusunda presinaptik yerlesim gösteren somatodendritik otoreseptörler ve korteks piramidal nöronlari ile hipokampusta yerlesimi yo-gun olan postsinaptik reseptörler araciligiyla 5-HT1A reseptör etkinligi, serotonerjik nöronlarin baskilanmasina yol açar. Atipik antipsikotiklerle göz-lenen 5-HT1A parsiyel agonizmasinin, presinaptik serotonin depolarini dol-durarak ve 5-HT1A reseptörlerini desensitize ederek, özetle serotonin nöronal disinhibisyonu arttirarak anksiyolitik ve antidepresan etkiye katki sagladigi düsünülmektedir.[28] Postsinaptik olarak da 5-HT2A antagonistlerine benzer sekilde prefrontal kortekste dopamin iletimini arttirarak negatif ve bilissel belirtilerde etkiye katki saglarlar.[5,28]

5-HT1A reseptör etkinliginin prefrontal kortekste dopamin iletimine etki-sini incelemeyi amaçlayan bir çalismada; klozapin, risperidon ve olanzapin uygulanmakta olan siçanlara ek olarak bir 5-HT1A antagonisti olan WAY-100635 verilmistir. Bu çalismada uygulanan atipik antipsikotiklerle saglanan 5-HT2A ve D2 reseptör blokajinin prefrontal kortekste dopamin salinimi arttirdigi, WAY-100635 eklenerek saglanan 5-HT1A reseptör blokajinin ise dopamin salinimini daha da fazla artirdigi görülmüstür. Sonuç olarak 5-HT2A ve D2 reseptör blokajinin prefrontal kortekste dopamin salinimini, kismen de olsa 5-HT1A reseptörü üzerinden sagladigi yorumu yapilmis-tir.[30,31] Bu amaçla sizofreni tedavisinde kullanilmak üzere, 5-HT1A resep-törlerine etkili F156063, SLV313, SSR181507 gibi yeni antipsikotikler gelis-tirilmeye çalisilmaktadir.[6] Ayrica 5-HT1A parsiyel agonisti olan tandospiron ve buspiron güçlendirme tedavisi olarak verildiginde, sizofreni hastalarinin bilissel islevlerinde olumlu yönde gelismeler oldugu görülmüs-tür.[6] Sumiyoshi ve arkadaslari, randomize çift kör, plasebo kontrollü bir çalismada 49 sizofreni hastasina mevcut antipsikotik ilaçlarina ek olarak, plasebo ya da buspiron vermis ve buspiron eklenen grupta bilissel islevlerde olumlu degisiklikler oldugunu saptamislardir.[32]

Farkli atipik antipsikotiklerin 5-HT1A ve D2 reseptörlerine baglanma ilgi-leri karsilastirildiginda ziprasidon, ketiyapin, klozapin ve aripiprazolün 5-HT1A reseptörüne D2 reseptörüne göre oldukça güçlü ve yüksek ilgi göster-dikleri belirlenmistir.[22]

5-HT6 ve 5-HT7 Reseptörlerinin Antagonizmasi

Klozapinin hem 5-HT6 hem de 5-HT7 reseptörlerine yüksek ilgi göstermesi nedeniyle bu reseptörlerinde antipsikotik etki ile iliskisi oldugu düsünülmek-tedir. Amisülpiridin antidepresan etkileri 5-HT7a blokaji ile iliskilendirilmis-tir.[13] Kemirgen çalismalarinda 5-HT6 reseptör antagonizmasinin bilissel islevler üzerine olumlu etkisi olabilecegi gösterilmistir.[5]

Antiserotonerjik Etkinligi Olan Ilaçlar

Antidopaminerjik etkinligi daha az, antiserotonerjik ve antiadrenerjik etkinligi daha yüksek olan ilaçlar atipik antipsikotik ilaçlardir. Atipik antipsikotikleri tipiklerden ayiran temel özellik 5-HT2 ve D2 reseptörlerini farkli oranlarda bloke etmeleridir. Ortaya çikan farkli etkiler bu iki reseptörün birbirleriyle etkilesimi ile açiklanmaya çalisilmaktadir. Eszamanli olarak serotonin resep-törleri bloke edildiginde, antipsikotik etki için daha az D2 blokaji yeterli ol-maktadir. Tek basina 5-HT2 blokajinin yeterli antipsikotik etki saglamadigi ritanserin ile yapilan çalismalarda gösterilmistir. Atipik antipsikotikler mezolimbik D2 reseptörlerini bloke ederek antipsikotik etki göstermektedir-ler.[21] Ayrica, es zamanli olarak bir taraftan nigrostrial sistemde D2 reseptör-lerini bloke ederek dopamin islevlerini azaltirken, diger taraftan 5-HT2 resep-törlerini de bloke ederek dopamin salinimini arttirmakta ektsrapiramidal belirti riskini azaltmaktadirlar.

Klozapin

Klozapin, 1958 yilinda imipramin benzeri olarak sentez edilmis tetrasiklik bir bilesiktir. Hayvan deneylerinde ortaya çikan ilaca bagli katalepsi, antipsikotik etkinligin ve bazal gangliyadaki antidopaminerjik tutulumun göstergesidir. Bu bilesik katalepsiye yol açmadan güçlü antikolinerjik ve santral antiadrenerjik etki saglamistir. Ilerleyen çalismalarla apomorfin benzeri etkisi ve antipsikotik özelligi oldugu fark edilmistir.[33] Klozapin klinik denemelerde alinan olum-lu sonuçlar dogrultusunda, Avrupa'da 1960'li yillarda psikotik hastalarin tedavisinde kullanilmaya baslanmistir. Ancak, 1975 yilinda 13 Finli hastada agranülositoz gelismesi ve 8'inin ikincil enfeksiyonlardan ölmesi nedeniyle, bu ilaç klinik uygulamadan büyük ölçüde geri çekilmistir. Sonraki on yil içinde Avrupa'da klozapin kullanimi, seçilmis olgularda devam etmis ve ilacin klasik antipsikotik ilaçlara oranla üstün klinik etkisinin oldugu, ekstrapiramidal yan etki olusturmadigi, agranülositoz riskinin ise %1-2 arasinda oldugu ancak ilacin kesilmesiyle beyaz küre sayisinin normale döndügü bildirilmistir. Ame-rika Birlesik Devletleri'nde (ABD) kronik ve tedaviye dirençli 268 hastada elde edilen olumlu sonuçlar ve 1990 yilinda FDA (Food and Drug Administration) onayi almasiyla, kullanimi belli kurallara baglanmis ve dün-yada yaygin olarak kullanilir hale gelmistir.[33]

Klozapinin formülü 8- kloro- 11- (4-metil-1-piperazinil)- H- dibenzodiazepindir.[34] Tipik antipsikotiklere göre, D2 reseptörlerine zayif (%30-60) antagonist etki gösterirken, D1, D3, D4, 5-HT2, asetilkolin, histaminerjik (H), α1 ve α2 adrenerjik reseptörlerde daha güçlü blokaj yaptigi saptanmistir.[35] Sigma reseptörlerine ilgisi ise haloperidolden daha azdir. Klasik antipsikotiklerle karsilastirildiginda antipsikotik etki spektrumu olduk-ça genistir. Dirençli, siddetli pozitif belirtiler, dezorganizasyonun bulunmasi, sosyal islevsellikte siddetli bozulma ve dirençli negatif belirtilerle birlikte ha-fif/orta derecede pozitif belirtilerin olmasi klozapin kullanimi için endikasyon olusturmaktadir. Klasik antipsikotiklere dirençli, ekstrapiramidal yan etkileri tolere edemeyen ve geç diskinezi gelisen hastalarda uygun bir seçenek olarak kabul edilmektedir. Ancak agranülositoz riski nedeniyle sürekli kan tablosu-nun izlenmesi zorunlulugu yüksek düzeyde terapötik uyum gerektirdiginden ilacin kullanimini sinirlandirmaktadir.[34]

Bir çalismada, bir grup ergen sizofreni hastasinda antipsikotik ilaç tedavisi, biyojenik aminler (serotonin, epinefrin, noreadrenalin, 3-metoksi 4-hidroksi fenilglikol (MHPG)) ve sizofreni belirtileri arasindaki iliski degerlendirilmis-tir.[35] Klozapinle tedavi sirasinda biyojenik amin düzeyleri, tipik antipsikotiklerle tedavi sirasinda elde edilen düzeylerden anlamli derecede daha yüksek olarak bulunmustur. Bu bulgular sizofreni patofizyolojisinde ve klozapinin terapötik etkinliginde noradrenalin ve serotonin baglantisi oldu-gunu göstermektedir.[35] Klozapin prefrontal kortekste dopamin ve noradrenalin salinimini arttirmaktadir. Mezolimbik sistemde görece daha az dopamin reseptör blokajina ve 5-HT2A reseptörlerinin down-regulasyonuna neden olarak, dopamin ve serotonin islevlerini normale döndürmektedir. Klozapinin nörotransmitter ve reseptör düzeyinde ortaya çikardigi bu düzen-lemenin özkiyim oranindaki azalmanin biyolojik temelini olusturabilecegi düsünülmektedir.[36]

Sizofrenideki yeti yitiminin en önemli nedeni negatif belirtilerin varligidir. Klasik antipsikotiklerin bu belirtiler üzerindeki etkisi sinirliyken, klozapin negatif belirtilerde düzelme saglar. Ancak, negatif belirtileri baskin pozitif belirtileri silik olan hastalarda negatif belirtilerdeki düzelme sinirli kalmakta-dir. Klozapinin kalici negatif belirtileri degil, depresyon, ekstrapiramidal yan etkilere ve psikoza ikincil gelisen negatif belirtileri düzelttigi fikri kabul gör-mektedir.[34]

Risperidon

Risperidon, klozapinden sonra kullanima girmis ikinci atipik antipsikotik ilaçtir.[36] Bir benzisoksazol türevi olan risperidon D2, H2 ve 5-HT2A, 5-HT2C'ye yüksek afinite ile baglanirken, düsük D1 afinitesine sahiptir. Düsük dozlarda katalepsi olusturmaz, ekstrapiramidal yan etki riski azdir. Yüksek dozlarda ise haloperidole benzer düzeyde ekstrapiramidal yan etkilere neden olmaktadir. Seçici bir antagonist olan ritanserinin haloperidol ile kombine edilmesiyle sizofrenin negatif belirtilerinin ve ekstrapiramidal sisteme belirtile-rinin düzeldigini gösteren çalismalara takiben gelistirilmistir.[37,38]

Özcan ve arkadaslari, risperidonun sizofreninin pozitif ve negatif belirtileri ile bilissel islevler üzerinde etkilerini arastirmak üzere bir çalisma yapmis-tir.[39] Bu çalismaya 20 sizofren hasta alinmis ve tedaviye baslanmadan önce Pozitif ve Negatif Belirtileri Degerlendirme Ölçegi (PANSS), Kisa Psikiyatrik Muayene Ölçegi (BPRS) ve bilissel islevleri ölçmek amaciyla Wechsler Memory Scale (WMS-R) alt testleri uygulanmistir. Alti hafta süre ile ortalama 5.6 mg/gün dozunda risperidon verilmis ve altinci hafta sonunda testler yine-lenmistir. Yapilan degerlendirmelere göre tedavi öncesi PANSS, BPRS puan-larinin tedavi sonrasinda istatistiksel olarak anlamli düzeyde azaldigi görül-müstür. Bellek islevindeki degisimini degerlendiren WMS-R'in tüm alt testle-rindeki farklilik da istatistiksel olarak anlamli düzeyde çikmistir. Bu sonuçlar risperidonun sizofreninin hem pozitif ve negatif belirtileri üzerinde, hem de bellek islevi üzerine olumlu etkileri oldugu biçiminde yorumlanmistir.[39]

Olanzapin

Bir tiyenobenzodiyazepin türevi olan olanzapin 1982 yilinda bir klozapin türevi olarak üretilmistir. Serotonin, muskarinik (M), asetilkolin ve dopamin reseptörlerinin güçlü antagonistidir. Özgül olarak 5-HT2Ave D2 reseptörleri-ni bloke eder. Serotonin reseptör blokaji dopamin reseptör blokajina göre 8 kez daha güçlüdür. Ek olarak M1, H1, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, α1, D1 ve D4 reseptörlerini bloke eder. 5-HT1A reseptörleri üzerine agonist etki ya-par.[21]

Sizofrenide olanzapin kullanimi ile ilgili ilk klinik deneyim Ingiltere, Londra'da St Mary Hastanesi'nde yapilmis olan dört haftalik, açik klinik bir çalismadir.[40] Bu çalismada DSM-III-R tani ölçütlerine göre sizofreni/sizofreniform bozukluk tanisi konulan 10 hastaya günlük 5-30 mg dozun-da olanzapin uygulanmistir. Hastalardan besinde BPRS toplam puani %66-87 oraninda azalma gösterirken, negatif ölçek puanlarinda tedavinin 4. haftasinda %81.3 oraninda azalma izlenmistir. Öte yandan 7 hastada ise tüm tedavi süresince negatif ölçek puanlarinda en az %40 oraninda bir azalma oldugu bildirilmistir.[40]

Sizofreninin hem pozitif hem de negatif belirtilerini düzelttigi bildirilmek-tedir.[41] Bilissel islevlerde diger atipik antipsikotiklerden daha fazla iyilesme yaptigini gösteren çalismalar da bulunmaktadir.[42,43] Sizofreniye eslik eden anksiyete ve depresif belirtiler üzerine etkili olduguna ve sizofrenide özkiyim riskini azalttigina yönelik veriler de bulunmaktadir. Bütün bu bulgularin serotonerjik sistem üzerindeki etkisi ile iliskili olabilecegi düsünülmekte-dir.[43]

Ziprasidon

Ziprasidon, benzizothiazol piperazin grubundan bir ilaçtir. Ziprasidon, monoaminerjik reseptörler ve nörotransmitterlerde antagonist aktivite ve 5-HT1A reseptörlerinde potent agonist aktivitenin kombinasyonu ile etkili bir antipsikotiktir.[44] 5-HT1A reseptör agonizmasi, ziprasidonun klinik etkisin-de önemli bir özelliktir. Çünkü 5-HT1A reseptör agonistleri kortikal dopamin salinimini arttirir, bu da negatif belirtileri ve D2 antagonistlerinin yol açtigi ekstrapiramidal yan etkileri azaltmaya yarar. Siçanlarda ziprasidonun yol açtigi kortikal dopamin salinimiyla 5-HT1A reseptör aktivitesi arasinda dogrusal bir iliski saptanmistir.[44,45] 5-HT1A reseptörüne agonistik etkisi diger atipik antipsikotiklerden belirgin sekilde yüksektir. Bu etkiyi dorsal rafe hücre ateslemesini baskilayarak olusturdugu düsünülmektedir.[46]

Ziprasidon, potent serotonin ve dopamin reseptör antagonisti olan bir ilaçtir.[47] En potent etkisi, 5-HT2A reseptör antagonizmasidir. 5-HT2A/D2 reseptör ilgisi orani diger antipsikotik ilaçlardan daha yüksektir. Invitro çalis-malar sonucunda ziprasidonun 5-HT2A/D2 degerinin 11 oldugu, diger antipsikotiklerin degerlerinin ise 6.9 (risperidon), 5.5 (klozapin), 0.3 (klorpromazin) ve 0.016 (haloperidol) oldugu saptanmistir. Güçlü bir 5-HT1A agonisti olmasi yaninda noradrenalin ve serotonin geri alimini engelle-yici etkisi de bulunmaktadir. Noradrenalin ve serotonin geri alinimi engelle-yen tek atipik antipsikotik ilaçtir. Noradrenalin ve serotonin geri alinimini orta derecede etkiler. Ayrica 5-HT1D, 5-HT7 ve 5-HT2C reseptörlerine ilgisi yüksektir. [47]

Ziprasidonun iki gün 20-40 mg arasinda uygulanmasi sonucunda yapilan bir görüntüleme çalismasinda, 5-HT2 reseptör yogunlugunun %80-90 ve D2 reseptör yogunlugunun ise %45-75 oranlarinda oldugu belirlenmistir.[48] Daniel ve arkadaslarinin, sizofreni ve sizoafektif bozukluk akut ataktaki hasta-lar ile yaptigi çift-kör plasebo kontrollü 6 haftalik faz III arastirmasinda, ziprasidon uygulanan hasta grubunda PANSS toplam ve negatif puanlarinda ve klinik global izlem puanlarinda iyilesmenin plasebo uygulanan gruba göre istatistiksel olarak anlamli derecede daha yüksek oldugu bulunmustur.[48] Ayrica ziprasidon alan hasta grubunda plasebo grubuyla karsilastirildiginda Montgomery-Asberg Depresyon Degerlendirme Ölçegine (MADRS) göre depresyon belirtilerinde de klinik olarak anlamli bir iyilesme gözlenmistir Yapilan çalismalarda, ziprasidonun plaseboya göre negatif belirtilerde istatis-tiksel olarak anlamli bir iyilesmeye neden oldugu gözlenmistir.[47]

Ketiapin

Ketiapin bir dibenzotiyazepin piperazin türevidir.[28] D1 ve D2 reseptörleri-ne düsük/orta, 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine düsük/orta, α1 ve α2 re-septörlerine orta/yüksek ve H1 reseptörlerine yüksek düzeyde afinitesi vardir. 5-HT2A reseptörlerine olan afinitesi D2 reseptörlerine olan affinitesinden görece daha fazladir. D2 reseptörlerine ilaç alimindan sonraki 2-3 saat içeri-sinde yüksek oranda baglandigi ancak bunun geçici oldugu ve son dozdan 12 saat sonra en az düzeye indigi saptanmistir.[24,36] Bir PET çalismasi ile günde 3 kez 150 mg doz uygulandiginda D2 reseptörüne %27 oraninda bag-lanirken, 5-HT2 reseptörlerine %58 oraninda baglandigi saptanmistir.[21]

Yapilan alti hafta süreli bir çalismada, haloperidol (12 mg), plasebo ve çe-sitli dozlarda ketiapin karsilastirilmis ve pozitif belirtilerde 150-700 mg/gün dozlarda haloperidole esdeger etki saptanirken, negatif belirtilerde 300 mg/gün doz etkili bulunmustur. Bir baska çalismada ise 50 ve 450 mg/gün dozlar arasinda etkinlik açisindan önemli bir fark saptanmamistir.[21]

Sertindol

Sertindol bir arilpiperidilindol türevidir. D1, D2, D3, 5-HT2 ve α1 adrenerjik reseptörlerine afinitesi vardir, D2 ve 5-HT2A reseptörlerine güçlü olarak baglanir. Sizofrenide hem negatif hem de pozitif belirtilerde etkili ol-dugu ve ektstrapiramidal yan etki profili yönünden plaseboyla benzerlik gös-terdigi bildirilmektedir.[22,34]

Klinik olarak plasebo kontrollü çalismalarda antipsikotik etkisi teyit edil-mistir. Haloperidol (16 mg), plasebo ve sertindolün (20 ve 24 mg) karsilasti-rildigi ve her grupta 110-120 sizofreni hastasi bulunan bir çalismada pozitif belirtiler üzerine haloperidole esdeger etkisi oldugu, negatif belirtilere ise haloperidolün iki kati güçlü etkisi oldugu tespit edilmistir. Benzer desenli bir diger çalismada ise yalnizca sertindol 20 mg/gün alan grupta negatif belirtiler-de düzelme saptanmisken, haloperidol ve plasebo ile belirgin bir etki ortaya çikmamistir.[21]

Aripiprazol

Aripiprazol sizofreni tedavisinde klinisyenlere farkli bir tedavi seçenegi sagla-yan yeni bir atipik antipsikotiktir.[49] D2 reseptörleri üzerinde parsiyel agonist etkilidir ve yeni kusak antipsikotiklerin ilk örnegi olarak kabul edil-mektedir. Aripiprazol, 2002'den beri A.B.D.'de, 2004'ten beri Avrupa Birligi ülkelerinde ve 2005'ten beri de Türkiye'de kullanilmaktadir.[49] D3 reseptö-rüne güçlü, D4 reseptörüne ise orta düzeyde ilgisi vardir. Parsiyel serotonin 5-HT1A ve 5-HT2C agonisti ve 5-HT2A reseptör antagonistidir.[50] 5-HT1A reseptörleri üzerindeki parsiyel agonistik etkisi nedeniyle buspirona benzer sekilde anksiyolitik etki gösterir. 5-HT2A reseptörlerindeki antagonistik etkisi negatif belirtilerin iyilesmesini saglayabilir.[51]

Parsiyel D2 reseptör agonizmasinin sizofrenide mezolimbik ve mezokortikal yolaklarda dopaminerjik iletimi stabilize ettigi düsünülmektedir. 5-HT1A reseptör parsiyel agonizmasi araciligiyla sizofreninin negatif, duygudurum ve bilissel belirtilerine etki eder. 5-HT2A reseptör antagonizma-si ise negatif belirtiler üzerinde etkinlik, ajitasyon ve agresyon kontrolü ve daha az ekstrapiramidal yan etki ile iliskilidir.[52] Aripiprazolün reseptör baglanma profili hem negatif hem de pozitif belirtiler üzerinde etkin oldugu-nu ve düsük yan etki riski bulundugunu telkin etmektedir.

Melperon

Bir butirofenon türevi olan melperon, D2 reseptörlerine afinitesinin zayif olmasi, akut ve yinelenen uygulamalardan sonra dopamin reseptörlerinde asiri duyarliliga yol açmamasi, kataleptik özelliklerinin olmamasi nedeniyle atipik bir antipsikotik olarak kabul edilmektedir.[34] D2 reseptörlerine zayif/orta derecede ilgisi varken, frontal korteksteki 5-HT2 reseptörlerine belirgin, adrenerjik reseptörlere ise orta derecede afinitesi vardir. 5-HT3 ve D2 resep-törlerini bloke ettigi yönünde bulgular da vardir. Klasik antipsikotiklere göre prolaktin düzeylerinde daha az ve kisa süreli bir artis yapar. Yapilan çalisma-lardan elde edilen bulgular, antipsikotik etkinliginin klasik antipsikotiklere esdeger olmakla birlikte düsük oranda ekstrapiramidal yan etkilere yol açtigini desteklemektedir.[34]

Serotonin Reseptör Antagonistleri

Amperozid

Bir difenil-butil-piperazin türevi olan amperozidin, güçlü 5-HT2 reseptör antagonisti özelligi yaninda D1, D2 ve 5-HT1A reseptörlerine minimal afinitesi vardir. Düsük oranlarda ekstrapiramidal yan etkilere neden olur. Klasik antipsikotiklerle tedaviye dirençli hastalarda etkili oldugu yönünde veriler vardir. Ön veriler amperozidin etkili bir antipsikotik oldugunu ortaya koymakla birlikte klinik etkisini ve etki düzenegini açikliga kavusturmak için daha ileri çalismalarin yapilmasi gerekmektedir.[34]

Ondansetron

5-HT3 reseptör antagonistidir. Pozitif psikotik belirtiler yaninda anksiyete ve depresyon belirtilerinde de etkili oldugu, ekstrapiramidal sistem belirtilerine yol açmadigi yönünde bulgular vardir.[37,53] Ondansetron ile ilgili 6 klinik çalisma, 3 çift kör randomize kontrollü çalisma ve 2 olgu sunumu mevcuttur. Ondansetron sizofrenide monoterapi olarak verildiginde etkili olmamaktadir. Klozapine, haloperidole, risperidona ek olarak ondansetron (Zofran) verilen çalismalarda özellikle negatif belirtilere etkili oldugu gözlenmistir. Fakat zor tolere edildigi ve yan etkilerinin siddetli oldugu bildirilmistir.[53]

Ritanserin

Saf 5-HT2 antagonistidir. Pozitif ve negatif belirtileri düzelttigi, ayrica psikotik olmayan anksiyete ve depresyon üzerinde de olumlu etkileri oldugu bildirilmektedir. Antiparkinson etkisi vardir.[34]

Serotonin Üzerinden Etkili Olan Atipik Antipsikotikler

Zotepin

Trisiklik dibenzotiyepin türevi bir antipsikotik ilaçtir. Serotoninerjik etkileri 5-HT2A, 5-HT2C üzerindendir. Yapilan çalismalar özellikle negatif belirtili sizofreni hastalarinda etkili oldugunu göstermektedir.[54]

Iloperidon

Biperidinil-benzisokzazol türevi bir atipik antipsikotiktir. Serotonerjik etkileri 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 ve 5-HT7 reseptörleri üzerindendir. Iloperidon (Fanapt) Mayis 2009'da FDA onayi almistir.[54]

Asenapin

Dibenzo-oksepino-pirol türevi bir atipik antipsikotiktir. Serotonerjik etkileri 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 ve 5-HT7 reseptörleri üzerindendir. Yapilan çalismalar özellikle negatif belirtili sizofreni hastalarinda etkili oldugunu göstermektedir. Asenapin (Saphris) Agustos 2009'da FDA onayi almistir.[54]

Perospiron

Perospiron, 5-HT2A reseptör antagonist ve 5-HT1A reseptör agonist olan atipik bir antipsikotiktir. Japonya'da gelistirilmis ve Lullan adiyla 2001 yilinda piyasaya sürülmüstür. Yapilan çalismalarda özellikle negatif belirtili sizofren-lerde etkili oldugu görülmüstür.[54]

Sonuç

Sizofreni tedavisinde D2 reseptör antagonizmasi vazgeçilmez olmakla birlikte, pozitif belirtilere ek olarak var olan negatif, bilissel, depresif ve anksiyete belirtileri serotoninerjik dizge üzerinden etki eden ilaçlar ile tedavi edilebil-mektedir. Dopamin ve serotoninin etkilerini birbirinden bagimsiz olarak degerlendirmek yerine iki sistemin dinamik bir etkilesim içinde oldugunu göz önünde bulundurmak daha dogru bir yaklasim olacaktir. Günümüzde hangi sizofreni hastasinda hangi antipsikotigin öncelikle yararli olacagini öngörebil-mek henüz mümkün degildir. Farmakogenetik alanindaki gelismelerle böyle bir öngörü belki de gelecekte mümkün olabilecektir. Gelecekte bu dogrultuda kisiye özel ilaç üretimi de söz konusu olabilir keza sizofreni tek bir hastaligi temsil eden bir tanim olmadigi gibi her sizofreni hastasinda hastaligin klinik temsili de digerine benzememektedir.

References

Kaynaklar

1. Rezaki M. Sizofreni nörobiyolojisine kisa bir bakis. Klinik Psikiyatri Dergisi 1998; 1:31-34.

2. Balim ÖE. Erken baslangiçli sizofreni. Klinik Psikiyatri Dergisi 2001; 4:60-70.

3. Baumeister A, Hawkins M. The serotonin hypothesis of schizophrenia: a historical case study on the heuristic value of theory in clinacal neuroscience. J History Neurosci 2004; 13:277-291.

4. Fis N, Merkem M. Nörotransmitter sistemlerinin gelisimi ve psikopatolojiye yansi-malari. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2009; 19:312-321.

5. Algül A, Alpay MA, Semiz ÜB, Çetin M. Reseptörler. In Temel Psikofarmakoloji (Ed N Yüksel):66-71. Ankara, Türkiye Psikiyatri Dernegi, 2010.

6. Sumiyoshi T, Horacek J, Bert B. Serotonin 1A receptors in the pathophysiology of schizophrenia: development of novel cognition-enhancing therapeutics. Adv Ther 2008; 25:1037-1056.

7. Dean B, Pavey G, Thomas D, Scarr E. Cortical serotonin7,1D and 1F receptors: effect of schizophrenia, suicide and antipychotic drug treatment. Schizophr Res 2006; 88:265-274.

8. Mikicks E, Vas J, Aliczki M, Halasz J, Haller J. Interactions between the anxiogenic effect of CB1 genedisruption and 5-HT3 neurotransmission. Behav Pharmacol 2009; 20:265-272.

9. Lucas G, Rymar VV, Du J, Mnie-Filali O, Bisqaard C, Manta S et al. Serotonin 4 receptor agonist are putative antidepresants with a rapid onset of action. Neuron 2007; 55:712-725.

10. Birkett JT, Arranz MJ, Munro J, Osbourn S, Kerwin RW, Collier DA. Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsychotic response. Neuroreport 2000; 11:2017-2010.

11. Hirano K, Piers TM, Searle KL, Miller ND, Rutter AR, Chapman PF. Procognitive 5-HT6 antagonist in the that forced swimming tes: potential therapeutic utility in mood disorders associated wih Alzheimer's disease. Life Sci 2009; 84:558-562.

12. Abbas A, Hedlund P, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL. Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepresan actions in vivo. Psychopharmacology 2009; 205:119-128.

13. Uzbay T. Sizofreni tedavisinde yeni farmakolojik yaklasimlar. Turk Psikiyatri Derg 2009; 20:175-182.

14. Tuglular I. Atipik antipsikotik kavrami ve sizofreninin ilaçla tedavisinde yeni ufuklar. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999; 9:1-13.

15. Mita T, Hanada S, Nishino N, Kuno T, Nakai H, Yamadori T et al. Decreased serotonin S2 and increased dopamine D2 receptors in chronic schizophrenics. Biol Psychiatry 1986; 24:1407-1414.

16. Kirli S, Yargici N. Sizofrenide serotonin hipotezi ve serotonerjik ajanlar. Düsünenadam Dergisi 1996; 46-51

17. Abi-Dargham A, Laruelle M, Aqhajanian GK, Charney D, Krystal J. The role of serotonin in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997; 9:1-17.

18. Pilowsky LS, Busatto GF, Taylor M, Costa C, Sharma T, Siqmundsson T et al. Dopamine D2 receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine: a 123I IBZM single photon emission tomography study. Psychopharmacology 1996; 124:148-153.

19. Davis JM, Janicak PG. Risperidone: a new, novel (and better?) antipsychotic. Psychiatr Ann 1996; 26:78-87.

20. Soykan A, Sarman C. Sizofrenide heterojenite sorunu üzerine. Turk Psikiyatri Derg 1993; 1:47-53.

21. Soykan A. Atipik antipsikotiklere genel bakis. Klinik Psikiyatri Dergisi 2000; 1:13-21.

22. Yagcioglu E. Antipsikotik ilaçlarin etki mekanizmalari: sizofreni tedavisinde "atipiklik" bir üstünlük mü?. Turk Psikiyatri Derg 2007; 18:364-374.

23. Wadenberg ML, Salmi P, Jimenez P, Svensson T, Ahlenius S. Enhancement of antipsychotic-like properties of the dopamine D2 receptor antagonist, raclopride, by the additional treatment with the 5-HT2 receptor blocking agent, ritanserin, in the rat. Eur Neuropsychopharmacol 1996; 6:305-310.

24. Liégeois JF, Ichikawa J, Meltzer HY. 5-HT(2A) receptor antagonism potentiates haloperidol-induced dopamine release in rat medial prefrontal cortex and inhibits that in the nucleus accumbens in a dose-dependent manner. Brain Res 2002; 947:157-165.

25. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiatry 2005; 10:79-104.

26. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry 2002; 47:27-38.

27. Nocjar C, Roth BL, Pehek EA. Localization of 5-HT(2A) receptors on dopamine cells in subnuclei of the midbrain A10 cell group. Neuroscience 2002; 111:163-176.

28. Meltzer HY, Li Z, Kaneda Y, Ichikawa J. Serotonin receptors: their key role in drugs to treat schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27:1159-1172.

29. Leuner K, Muller WE. The complexity of the dopaminergic synapses and their modulation by antipsychotics. Pharmacopsychiatry 2006; 39:15-20.

30. Ichikawa J, Ishii H, Bonaccorso S, Fowler WL, O'lauqhlin IA, Meltzer HY. 5-HT(2A) and D(2) receptor blockade increases cortical DA release via 5-HT(1A) receptor activation: a possible mechanism of atypical antipsychotic-induced cortical dopamine release. J Neurochem 2001; 76:1521-1531.

31. Rollema H, Lu Y, Schmidt AW, Zorn SH. Clozapine increases dopamine release in prefrontal cortex by 5-HT1A receptor activation. Eur J Pharmacol 1997; 338:3-5.

32. Sumiyoshi T, Park S, Jayathilake K, Roy A, Ertugrul A, Meltzer HY. Effect of buspirone, a serotonin 1A partial agonist, on cognitive function in schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007; 95:158-168.

33. Güven M, Birsöz S. Klozapin ve sizofreni sagaltimindaki yeri. Klinik Psikiyatri Dergi-si 2001; 4:124-128.

34. Gülseren L, Erol A. Sizofrenide ilaç sagaltimi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2000;10:213-227.

35. Kayahan B, Veznedaroglu B. Sizofrenide depresif belirtilerin önemi ve psikofarmakolojik sagaltimi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2006; 16:52-62.

36. Yazici A, Yazici K, Taneli B, Tot S, Kanik A. Sizofreni tanisi almis hastalarin tedavi-sinde olanzapin ve risperidonun etkililiginin karsilastirilmasi: bir açik klinik çalisma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2002; 12:115-120.

37. Oguz A. Atipik antipsikotikler. Sizofreni Dizisi, 2000; 1:58-63.

38. Rattehalli RD, Jayaram MB, Smith M. Risperidone versus placebo for schizophrenia. Schizophr Bull 2010; 36:448-449.

39. Özcan Y, Özisik R, Ünal S, Özcan M. Risperidonun sizofreninin pozitif ve negatif belirtileri ve bellek islevi üzerine etkisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2000; 10:182-188.

40. Cosar B, Candansayar S. Olanzapin ve sizofrenide kullanimi. Klinik Psikiyatri Dergisi 2003; 1:15-23.

41. Hamilton SH, Revicki DA, Genduso LA, Beasly CM Jr. Olanzapine versus placebo and haloperidol:quality of life and efficacy results of the North American double blind trial. Neuropsychopharmacology 1998; 18:41-49.

42. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A, AddingtonD, David SR et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249-258.

43. Keck PE Jr, Strakowski SM, McElroy SL. The efficacy of atypical antipsychotics in the treatment of depressive symptoms, hostility, and suicidality in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2000; 61(Suppl 3):4-9.

44. Deveci A, Danaci AE. Ziprasidon: yeni bir atipik antipsikotik ilaç. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:276-282.

45. Rollema H, Lu Y, Schmidt AW, Sprouse JS, Zorn SH. 5-HT(1A) receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex. Biol Psychiatry 2000; 48:229-237.

46. Sprouse JS, Reynolds LS, Braselton JP, Rollema H, Zorn SH. Comparison of the novel antipsychotic ziprasidone with clozapine and olanzapine: inhibition of dorsal raphe cell firing and the role of 5-HT1A receptor activitation. Neuropsychopharmacology 1999; 21:622-631.

47. Monkul S, Akdede B. Yeni kusak antipsikotiklerden aripiprazol: bir gözden geçirme. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2005; 15:198-203.

48. Daniel DG, Zimbroff D, Potkin SG, Reeves KR, Harrigan EP, Lakshminarayanan M. Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 1999; 20:491-505.

49. Jordan S, Koprivica V, Chen R, Tottori K, Kikuchi T, Altar CA. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J Pharmacol 2002; 441:137-140.

50. Doksat MK, Ulubil I, Erdogan A, Doksat N. Psikofarmakolojideki yeniliklerin tani-tilmasiyla ilgili elestirel bir gözden geçirme. Yeni Symposium 2011; 49:3-18.

51. Soygür H. Aripiprazol'ün farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008; 18(Suppl 1):1-6.

52. Alptekin K. Sizofreni tedavisinde yeni kusak antipsikotikler: dopamin sistemi denge-leyicileri ve aripiprazol. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2008; 18(Suppl 1):21-26.

53. Bennett A, Vila T. The role of ondansetron in the treatment of schizophrenia. Ann Pharmacother 2010; 44:1301-1306.

54. Yagcioglu AEA, Gürel SC. Atipik antipsikotikler. In Temel Psikofarmakoloji (Ed N Yüksel):806-865. Ankara, Türkiye Psikiyatri Dernegi, 2010.