Teriparatid [paratiroid hormon (1-34)] ve dis hekimligi/Teriparatide [parathyroid hormone (1-34)] and dentistry

Headnote

ÖZET

Teriparatid kemik kalitesini ve kemik yogunlugunu arttirmak amaciyla paratiroid hormunundan elde edilen yeni bir ajandir. Paratiroid hormon, kalsiyum ve fosfat metabolizmasini düzenleyererek kemik yapimindan sorumlu tutulmaktadir. Teriparatidin osteoporoz hastalarinda antirezorptif ajanlara alternatif bir tedavi olmasi güncel bir konudur. Kemik mineral dansitesinin düsük veya kemik kitlesinin kalitesiz oldugu durumlarda kemik yikimini engelleyen bu ajanin diger antirezorptif ajanlardan farkli olarak kemik üzerindeki anabolik etkisi belirtilmistir. Teriparatidin mekanizmasinda, osteoklastlar uyarilarak kemik yikiminin baslatildigi, diger bir taraftan ise osteoblastlarin uyarildigi belirtilmistir. Teriparatidin bu özelligi bazi arastirmacilari bu ajani osteoporoz disindaki bifosfonat ile iliskili osteonekroz vakalarinda ve periodontal kemik defektlerinde kullanmaya yöneltmistir. Yapilan arastirmalarda teriparatidin klinik olarak ciddi bir yan etkisinin rapor edilmemesine ragmen kemik üzerindeki anabolik etkisinden dolayi osteosarkom riski vurgulanmistir. Buna karsin, yapilan klinik arastirmalarda böyle bir durum bildirilmemistir. Literatürde, yeni bir ajan olan teriparatid ile ilgili az sayida vaka mevcuttur. Bu ilacin uzun dönem etkilerini belirleyebilmek için bu konuda daha çok prospektif randomize çalismalara ihtiyaç vardir.

ANAHTAR KELIMELER: Çenenin bifosfonat iliskili osteonekrozu; osteoporoz; paratiroid hormonu; teriparatid

KAYNAK GÖSTERMEK IÇIN: Keskinrüzgar A, Yanik S, Aras MH, Çetiner S. Teriparatid [paratiroid hormon (1-34)] ve dis hekimligi. Acta Odontol Turc 2015;32(3):165-70.

YAYIN HAKKI: © 2015 Keskinrüzgar ve ark. Bu eserin yayin hakki Creative Commons Attribution License ile ruhsatlandirilmistir. Kisitsiz kullanim, dagitim ve her türlü ortamda çogaltim, yazarlar ve kaynagin belirtilmesi kaydiyla serbesttir.

[Abstract in English is at the end of the manuscript]

ABSTRACT

Teriparatide is a new synthetic parathyroid hormone recently used with a purpose to improve the thickness and the quality of bone. Parathyroid hormone regulates the metabolism of calcium and phosphate and is responsible for bone formation. Teriparatide is a new antiosteoporosis drug and is known to prevent bone resorption in cases where mineral density is low or the quality of bone is inferior. Unlike other antiresorptive agents it possesses an anabolic effect on bone. In its mechanism of action, when bone resorption starts with osteoclast stimulation, osteoblasts are stimulated at the same time, resulting in the aforementioned anabolic effect. This effect has tempted researches to use this agent in cases of biphosphonate related osteonecrosis and periodontal bone defects. Research reveals no serious clinical side effects associated with this agent; however, a risk of osteosarcoma due to its anabolic effect on bone should be considered. Yet, no case of osteosarcoma related to the teriparatide use has been reported so far. In the literature, there exists only few case reports that has used teriparatide. Prospective randomized studies are needed to evaluate the long-term effectiveness of this drug.

KEYWORDS: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw; osteoporosis; parathyroid hormone; teriparatide

GIRIS

Teriparatid kemik yapimini ve kemik yogunlugunu arttirmak, ayni zamanda kemik fraktürlerini azaltmak için paratiroid hormonundan (PTH) elde edilmistir.1 Insan paratiroid hormonu (PTH 1-84) 84 amino asit bulunan zincirden olusmaktadir. Teriparatid 2002 yilinda Eli Lilly (Indianapolis, IN, ABD) tarafindan gelistirilen, PTH'nin ilk 34 amino asitinden (PTH 1-34) olusan bir rekombinant insan proteinidir. Bu ajan, Escherichia coli türünden DNA rekombinant teknolojisiyle üretilmistir.2

PTH'nin ana görevi kemikte kalsiyum ve fosfat metabolizmasini düzenlemektir. Bu hormon osteoklastlari uyararak kemik yapim mekanizmasini harekete geçirir ve bu uyarilma ile kemik yikimi baslarken, diger taraftan ise osteoblastik aktivite baslar. Bunun sonuncu yeni kemik yapimi gerçeklesir. PTH'nin sürekli uyarilmasi ise ileri derecede kemik yikimina sebep olup, bu yüzden aralikli PTH salinimi ile kemik yapimi kontrol edilir.3

Dolasimdaki serum kalsiyum düzeylerindeki herhangi bir azalma reseptörler araciligiyla paratiroid bezini uyarir ve PTH salinimini artirir. PTH osteoklastik aktiviteyi uyarir, renal tubüllerde kalsiyum geri emilimini artirir, bu durum ayni zamanda renal fosfat kaybina da neden olur.4 Dolayli yoldan ise 1-alfa-hidroksilaz enziminin uyarilmasiyla 1.25 dihidroksi vitamin D artisini saglayip bagirsakta kalsiyum ve fosfat emilimini arttirir.5 Tüm bu etkiler PTH'nin kalsiyum metabolizmasinin düzenlenmesinden sorumlu oldugunu kanitlar niteliktedir.

Teriparatidin genel metabolizmasinin ve atiliminin tamamen açiklanamamasina karsin, PTH'nin periferal metabolizmasi karacigerde spesifik olmayan enzimatik mekanizma ile gerçeklestigi ve bunu takiben atilimi ise böbrekler araciligiyla gerçeklestigi düsünülmektedir. Teriparatid subkutan enjeksiyon ile daha yaygin absorbe edilir ve biyoyararlanim yaklasik %95'tir.3 Enjeksiyondan sonra serumdaki en yüksek konsantrasyon degerine otuzuncu dakikalarda ulasir.6 Teriparatidin yarilanma ömrü yaklasik 1 saat olup yaklasik 3 saat sonra konsantrasyonunda önemli azalmalar olur.7 Teriparatid uygulandiktan sonra serum kalsiyum seviyesi ise yaklasik 2 saat sonra artmaya baslar, altinci saatten sonra seviye azalir, en düsük seviyeler ise 16-24. saatlerdedir. 8

Teriparatid, son zamanlarda osteoporoz tedavisinde antirezorptif bir ajan olarak kullan.lmaktad.r. Ayr.ca teriparatidin bifosfonatla ili.kili osteonekroz vakalar.nda kullan.lmas. ile ilgili birkac vakan.n ve laboratuvar cal..malar.n.n bulundu.u bildirilmi.tir.9,10 Bu derlemenin amac. teriparatidin klinik kullan.m alanlar., biyokimyasal etkileri, dozu ve ilac etkile.imleri ve yan etkileri hakk.nda guncel bilgileri gozden gecirmektir.

Klinik kullan.m alanlar.

Osteoporoz tedavisindeki kullan.m.

Osteoporoz, kemik kitlesinin kayb. ve frajilite ile karakterizedir.

Osteoporoz patogenezinde, yeni kemik olusumunda basarisizlik oldugu bilinmektedir. Osteoporoz hastalar.nda kemik yo.unlu.unun ve kalitesinin azalmas.ndan dolay. minimal travmalar sonucu veya spontan olu.an k.r.klar meydana gelmektedir. Osteoporoz tedavisinde kullan.lan ilaclar.n amac. kemik mineral dansitesini (KMD) artt.rarak kemi.i daha direncli hale getirmektir. Antirezorptif olarak kullan.lan bu ilaclar genellikle kalsiyum, ostrojen, bifosfonat ve kalsitonindir.9

Teriparatid, son zamanlarda dünyada ve ülkemizde osteoporoz tedavisinde yer alan antirezorptif bir ajan olarak kullanilmaktadir.11 Osteoporoz tedavisinde kullanilan antirezorptif ajanlar ile teriparatid bazi arastirmacilar tarafindan karsilastirilmistir. Body ve ark.12 menopoz sonrasi osteoporoz teshisi olan kadinlarda bir bifosfonat olan alendronatin ve teriparatidin etkisini vertebral olmayan fraktür sikliginda karsilastirmistir. Osteoporozlu kadinlara subkutan enjeksiyon yoluyla günlük olarak 40 μg teriparatid veya agizdan 10 mg alendronat verilmistir. Tedavi sonrasinda lumbar spinalarda KMD oranlarindaki artis, teriparatid kullananlarda %12.2 ve alendronat kullananlarda %5.6 olarak belirtilmistir. Ayrica teriparatidin femoral boyun bölgesinde KMD'yi arttirmakla birlikte genel vücut KMD'sinde de alendronattan daha üstün oldugu vurgulanmistir. Sonuç olarak bu çalismada vertebral olmayan fraktür olusma riski teriparatid kullananlarda alendronat kullananlardan daha düsük bulunmustur.

Horwitz ve ark.13 3 ay boyunca yüksek dozda kullanilan PTH'yi (günlük olarak subkutan uygulanan 40 μg teriparatid) güçlü bir anabolik ajan olarak gözlemlemis ve bu ilacin lumbar spinalarin KMD'sinde %4.7'lik bir artis gösterdigini belirtmistir.Ayrica yüksek dozda kullanilmasina ragmen rahat tolere edilebilen bir ilaç oldugu vurgulanmistir.

Kurland ve ark.14 osteoporozlu erkeklerde PTH'nin iskelet sistemi tamirinde güçlü bir etken oldugunu bildirmislerdir. Ayrica bu ilacin lumbar spinalarda ve kalça ekleminde KMD'yi yükselttigi ve ayni zamanda anabolik etkisinin oldugu vurgulanmistir.

Neer ve ark.8 osteoporozun tedavisinde subkutan olarak 20 veya 40 μg dozlarda uygulanan PTH'nin vertebral ve vertebral olmayan kirik riskini azalttigini, vertebral, femoral ve total vücut KMD'lerini arttirdigini ve bu ilacin rahat tolere edildigini bildirmislerdir.

Rittmaster ve ark.15 tarafindan bir yil boyunca subkutan olarak uygulanan PTH (50 μg, 75 μg ve 100 μg) ve alendronati birlikte kullanan osteoporozlu hastalarda, vertebralarda KMD'nin artisinin yalniz basina yapilan alendronat veya östrojen tedavisinden daha önemli düzeyde oldugu vurgulanmistir. Bu durumda da PTH'nin kombine edilmesinin vertebral osteoporozlu hastalarda KMD'ye olumlu katkida bulundugu gösterilmistir.

Finkelstein ve ark.16 tarafindan kadinlardan olusan bir hasta grubuna intranazal olarak nafarelin (gonadotropin serbestlestirici hormon (GnRH); analog nafarelin asetat) diger gruba ise günlük olarak 40 μg PTH (1-34) ve nafarelin birlikte verilmistir. Sadece nafarelin alanlarda anterior-posterior spinalarda, lateral spinalarda, femoral boyunda, trokanterde ve total vücutta KMD degerleri kontrol verileri ile karsilastirildiginda sirasiyla %4.9, %4.9, %4.7, %4.3 ve %2.0 daha az bulunmustur. Kombine edilen grupta ise KMD'de azalmanin aksine anterior-posterior spinalarda %2.1 ve lateral spinalarda %7.5 artis olmustur. Ayrica kombine grupta siddetli östrojen eksikligine ragmen femoral, trokanter ve total vücutta KMD degerleri korunmustur.

Yapilan bu arastirmalara göre osteoporoz tedavisinde kullanilan teriparatid genellikle günlük olarak 20 μg ve 40 μg dozlarda subkutan olarak uygulanmistir. Tedavi süresi de yaklasik olarak 6-24 ay sürmektedir. Teriparatid diger ilaçlarla birlikte kullanildiginda ise KMD'yi daha etkin sekilde arttirdigi belirtilmistir. Teriparatidin maliyet açisindan diger antirezorptif ajanlara göre yaklasik sekiz kat daha pahali bir tedavi sekli oldugu belirtilmistir. 3 Bu nedenle osteoporozlu hastalar teriparatid kullanimina göre daha ucuz ilaçlari tercih edebilmektedir.

Sonuc olarak osteoporozlu hastalarda teriparatidin, diger tedaviler ile kar..la.t.r.ld...nda KMD ve kemik sa.laml...n. daha etkin .ekilde artt.rd..., ayr.ca kemik tamirine de yardimci oldugu belirtilmistir.

Bifosfonat ile iliskili osteonekroz tedavisinde kullanimi

Bifosfonat metastatik kanserlerde, osteoporoz ve Paget hastaliginda kullan.lan bir ilac turudur.17 Bifosfonat kullanan hastalarda osteonekroz olu.umu ciddi bir komplikasyon olarak rapor edilmi. olup ilk vaka 2003 y.l.nda Marx taraf.ndan bildirilmi.tir.18 Son donemlerde ise bifosfonat kullan.m.na ba.l. ortaya c.kan osteonekroz gorulme insidans. giderek artmaktad.r. Bu osteonekroz alanlar. zaman zaman iliak kemik, femur ba.. gibi bolgelerde cok nadiren de olsa ortaya c.ksa bile en s.k gorüldügü bölge çenelerdir. Bu durumun ortaya çikmasinda kemik yapim ve yikim olaylarinin düsük olmasi, kan akiminin azalmasi, kemik hücrelerinin nekrozu ve apoptozis gibi çesitli mekanizmalarin rol oynadigi düsünülmektedir. Hücresel düzeyde osteoklastlari inaktive ederek kemik yikimini engelledigi ve bunun sonucu osteoblastlarin da kemik yapimini durdurarak kemik yapim-yikim mekanizmasinin bozuldugu savunulmustur. 19 Ayrica periodontal enfeksiyon ve protez irritasyonunu bile içeren travmanin osteonekroz meydana gelme riskini arttirmasina ragmen spontan olarak da gelisebilecegi belirtilmistir.20

Bifosfonat ile ilisklili osteonekroz tedavisinde birçok tedavi sekli uygulanmistir. Bunlarin antibiyotikler, analjezikler, iyi bir oral hijyen, agiz gargaralari ve yüzeysel debridman temizlikleri gibi konservatif yaklasimlar olmasina karsin bu tedavi sekillerinde ideal bir basari saglanamayabilmektedir. 21-23

Cerrahi olarak rezeksiyon, sert ve yumusak doku greftleri ile rekonstrüksiyon yapilmasina ragmen osteonekroz alanlarinin daha fazla siddetlendigi rapor edilmistir. 24 Bazi arastirmacilar hiperbarik oksijen tedavisinin (HPO) basarili oldugunu belirtmelerine ragmen bazi arastirmacilar ise HPO'nun basari saglamadigini belirtmistir.25-28

Teriparatidin, bifosfonatin aksine osteoklastlarin aktivasyonunu bozmadan kemik yapim-yikim olaylarini saglayarak saglikli kemik olusumuna katkisi olacagini düsünülmektedir. Ayrica bu ilaç, osteoporoz hastalarinda kemik yapimindaki olumlu etkilerinden dolayi da bazi arastirmacilar tarafindan bifosfonat ile iliskili osteonekroz vakalarinda kullanilmistir.9

Ma ve ark.29 yaptigi bir çalismada overektomi yapilmis ratlarda alendronat uygulanmis ve sonrasinda tibialarinda kemik yapiminin baskilandigi belirtilmistir. Bu çalismadaki ratlara 2 aylik teriparatid (30 μg/kg) uygulamasi sonrasinda tibialarindaki kemik yapiminin arttigi belirtilmistir

Cheung ve ark.30 geçmiste kalça kirigi hikayesi nedeniyle haftalik 70 mg alendronat, günlük olarak kalsiyum karbonat (1500 mg) ve kolekalsiferol (25 μg) alan bir hastada, dis çekimi sonrasinda sol alt çene bölgesinde osteonekroz olustugunu tespit etmistir. Bifosfonat ile iliskili olan bu osteonekroz vakasinda hastadan onam formu alarak hastaya subkutan olarak teriparatid (günlük 20 μg) uygulanmis ve 8. hafta sonunda osteonekroz alanin tamamen iyilestigini klinik olarak gözlemlemistir.

Arthur ve ark.31 hikayesinde zoledronik asit kullanan 56 yasinda kadin bir hastanin sag alt çenesinde olusan osteonekroza karsi birçok tedavi yöntemine ragmen olumlu bir sonuç alamamistir. Son olarak 18 aylik teriparatid (subkutan olarak günlük 20 μg) tedavisine baslanmis ve bu tedavinin üçüncü ayinda alt çenedeki nekroz alanlar iyilesmeye ve sikayetler gerilemeye baslamistir. Onsekizinci ayin sonunda osteonekrozun tamamen iyilestigi bildirilmektedir.

Harper ve ark.32 alendronat kullanimi ile iliskili sol alt çene myleoid bölgede olusan osteonekroz vakasinda 2 yil teriparatid (subkutan olarak günlük 20 μg) tedavisi uygulamistir. Onuncu ayda oral mukozanin saglikli hale geldigi ve panoramik görüntüde kemik olusumu belirtilmistir.

Lee ve ark.19 78 yasinda alendronat ile iliskili alt çenede lokalize olmus osteonekroz vakasinda antibiyotik, antibakteriyal agiz gargarasi verilmis ve minör cerrahi ile debridman yapmistir. Bundan sonra hastaya günlük olarak 20 μg teriparatid (subkutan enjeksiyon) 7 ay boyunca uygulanmistir. Teriparatid uygulanmasinin 4. haftasinda agiz mukozasinin iyilestigi ve agrilarin azaldigi belirtilmistir. Altinci ayda ise kemik rejenerasyonunun oldugu belirlenmistir.

Bashutski ve ark.33 yaptigi bir klinik çalismada siddetli periodontal hastaligi bulunan 40 hasta iki gruba ayrilarak, birinci gruptaki 20 hastaya 6 hafta boyunca günlük 20 μg teriparatid (subkutan enjeksiyon) ve bunun yaninda 1000 mg kalsiyum ve 800 IU kolekalsiferol verilmistir. Ikinci gruptaki 20 hasta plasebo grubu olarak ayarlanmis ve bu gruptaki hastalar da kalsiyum ve vitamin D almistir. Her iki gruptaki hastalara periodontal cerrahi ile debritman yapildiktan 12 ay sonra periodontal kemikteki iyilesme radyografik olarak incelenmistir. Periodontal kemik seviyesinde teriparatid ile tedavi edilen grupta %29 artis, plasebo grubunda ise %3 artis tespit edilmistir. Ayrica klinik olarak da teriparatid kullananlarda periodontal cep derinliginde azalma ve klinik atasman seviyesinde artis belirlenmistir. Bu durumda da teriparatidin periodontal kemik defektlerinde yeni kemik olusumuna katkisinin oldugu vurgulanmistir. Bifosfonat kullanan hastalarda çene kemiklerinin disler aracigiyla agiz ortamina dogrudan açilmasi nedeniyle osteonekroz olusmasina zemin hazirladigi belirtilmistir. Bu hastalarda peirodontal hastaliklarin eslik etmesiyle bifosfonatla iliskili osteonekrozlarin olusma riski artmaktadir. Teriparatidin periodontal dokularin saglikli kalmasininda rol oynadigi yapilan bu çalismada belirtilmistir.

Yapilan bu arastirmalara göre bifosfonat ile iliskili osteonekroz vakalarinda teriparatid kullanimi sonrasinda osteonekrozun iyilestigi belirtilmistir. Osteonekroz vakalarinda teriparatid kullaniminda genellikle günlük olarak 20 μg dozda subkutan olarak uygulanmistir. Tedavi süresi ise 2 ile 24 ay arasinda degismektedir.

Bifosfonat ile iliskili osteonekroz vakalarinda teriparatid kullanimi çok yeni bir tedavi sekli olmakla birlikte arastirmalar sinirli sayida bulunmaktadir. Ayrica bu tür osteonekroz vakalarinda simdiye kadar herhangi bir tedavi protokolünün olusmamasindan dolayi teriparatid ile ilgili arastirmalar giderek artmaktadir.

Kemikteki biyokimyasal belirteçler üzerine etkileri

Teriparatidin kemik yapiminda ve yikiminda biyokimyasal belirteçler üzerine etkileri tam açiklanamamistir. Kemik yapimindan sorumlu belirteçler; kemik serum alkalin fosfataz (BSAP; kemik serum alkalen fosfataz), osteokalsin (OC; osteokalsin), karboksiterminal propeptit tip 1 prokollajen (P1CP) ve amino terminal ekstensiyon peptid prokollajen tip 1 (P1NP) olarak rapor edilmistir. Kemik rezorpsiyonundan sorumlu belirteçler ise üriner deoksipiridinolin kreatinin orani (DPD), üriner tip 1 kollajen ile çapraz bagli C-telopeptid kreatinin orani (CTX) ve üriner tip 1 kollajene çapraz bagli N-telopeptid (NTX) olarak belirtilmistir (Tablo 1).9

Miyauchi ve ark.34 yaptigi bir çalismada, teriparatidin osteoporozlu kadinlarda kemik belirteçleri üzerine etkileri arastirilmistir. Bu çalismada 3 ayri teriparatid dozu (10 μg, 20 μg ve 40 μg) uygulanmistir. Her üç doz tedavide dördüncü hafta P1CP seviyesi en yüksek degerlere ulastigi belirtilmistir. Altinci ayda bu degerlerin 10 μg verilen grupta baslangiç degerlerinin altina düstügü, 20 μg verilen grupta baslangiç degerlerine benzer oldugu ve 40 μg verilen grupta ise baslangiç degerlerinin üzerinde oldugu belirtilmistir. P1NP seviyesi dördüncü haftada 3 grupta da en yüksek degerlerde ölçülmüstür. Altinci ayda bu degerlerin 10 μg verilen grupta baslangiç degerlerine benzer oldugu, 20 ve 40 μg verilen gruplarda ise baslangiç degerlerinin üzerinde oldugu belirtilmistir. BSAP seviyesinin ise altinci ayda 20 ve 40 μg verilen gruplarda baslangiç degerlerinin üzerindedir. Üriner CTX seviyesi 40 μg verilen grupta üçüncü ayda en yüksek degerlere ulastigi, altinci ayda da baslangica göre yüksek degerlerde oldugu, 20 μg verilen grupta ise en yüksek degerlere altinci ayda ulasildigi bildirilmistir.

Sethi ve ark.35 tarafindan osteoporozlu hastalarda teriparatidin plaseboya göre kemik yapim belirteçlerinden BSAP ve OC'yi yükselttigi, kemik yikim belirteçlerinden ise sadece üriner DPD'yi yükselttigi rapor edilmistir.

Body ve ark.12 teriparatid veya alendronat tedavisi gören osteoporozlu kadinlarda, teriparatid tedavisi alanlarda üriner NTX degerlerinin daha yüksek oldugunu, alendronat alanlarda ise kemik yapiminin (serum BSAP) ve yikiminin (üriner NTX) baskilandigi belirtilmistir. Anastasilakis ve ark.36 risedronat tedavisi alanlarda teriparatid alanlara göre serum P1NP, CTX ve total ALP degerlerinin önemli ölçüde azaldigini vurgulamaktadir.

Bu arastirmalara göre teriparatidin kemik yapim ve yikim belirteçlerinin seviyesini arttirdigi anlasilmaktadir. Bu etki de kemik tamir olayini harekete geçirerek yeni kemik olusumunu saglamaktadir.

Doz ve ilaç etkilesimi

Teriparatidin tavsiye edilen dozu subkutan yolla günlük 20 μg'dir. Kullanim süresi 2 yili asmamalidir. Teriparatidin 750 μg/3 ml enjeksiyonluk solüsyon içeren kullanima hazir kalem seklinde pazarlanmakta olup bu enjeksiyon 28 gün süresince kullanilir. Ilacin güvenirligi ve etkinligi ile ilgili uzun dönem çalisma bulunmamaktadir.3

Okimoto ve ark.37 haftalik enjeksiyon yapilan PTH'nin hem kortikal hemde trabeküler kemigin yapimini uyardigini, kemik yapisinda ve kemik iliginde olumlu etkileri oldugunu rapor etmislerdir. Kneissel ve ark.38 uzun dönem aralikli olarak yapilan PTH tedavisinin saglikli yeni kemik olusumunu sagladigini göstermis olup bu iki arastirmaci günlük PTH kullanimi yerine aralikli kullanimi tercih etmistir.

Saglikli 20 insanda 25 mg hidroklorotiazid ve 40 μg teriparatid kullanilanilan bir arastirmada bu iki ilacin etkilesiminde serum kalsiyum seviyesinde önemli bir degisiklik tespit edilmemistir. Üriner kalsiyum atiliminin ise 24 saat sonunda önemsiz miktarda oldugu görülmüstür.1

Yapilan diger bir arastirmada ise 9 saglikli insana ve 17 böbrek yetersizligi olan hastaya uygulanan i.v. furosemid (20-100 mg) ile 40 μg teriparatidin etkilesiminde serum kalsiyum seviyesinde %2 lik bir yükselme olmustur. Ayrica 24 saat boyunca üriner kalsiyum degerinde klinik olarak önemli bir degisiklik bildirilmemistir.1

Günlük olarak digoksin alan 15 saglikli insana tek doz teriparadit uygulanmis ve sistolik zaman araliginda bir degisim olmadigi belirtilmistir. Teriparatidin nadir de olsa dijital toksisitesi olan hastalarda hiperkalsemiye neden oldugu arastiricilar tarafindan savunulmustur. Bu durumda da teriparatid geçici olarak serum kalsiyum seviyesini yükselttigi için; dijital grubu kalp ilaci alan hastalarda dikkatli kullanilmalidir.3

Teriparatidin diger ilaçlarla etkilesimi ilgili ciddi bir rapor belirtilmemesine ragmen yeni bu ilacin güvenilirligi ve ilaç etkilesimleri ilgili yeterli çalisma bulunmamaktadir.

Yan etkileri

Teriparatidin yan etkileri tam belirlenmemekle birlikte bas ve boyun agrisi, halsizlik, senkop, bulanti, kabizlik, bas dönmesi, depresyon, uykusuzluk, hipertansiyon, anjina pektoris, hiperürisemi ve hiperkalsemidir. Kullanilan doz yükseldikçe yan etkilerin ortaya çikma riskinin artabilecegi belirtilmistir.9

Teriparatidin üzerinde durulmasi gereken en önemli yan etkisi osteosarkom riskidir. Yapilan deneysel çalismalarda, ratlarda osteosarkom insidansini arttirdigi belirtilerek, ilacin bu etkisi FDA (Food and Drug Administration) tarafindan vurgulanmaktadir. Bu ilacin insanlarda osteosarkom riskini arttirdigi belirsizligini korurken, hastalarin yararina olacagi durumlarda reçete edilmesine gereksinim duyuldugu belirtilmistir. Ancak Paget hastaliginda, herhangi bir sebeple osteosarkom riski tasiyan ve daha önceden radyoterapi gören hastalarda, açiklanamayan nedenlerle kemikte alkalen fosfatazin (ALP) yükselmesi ve epifizin açik olmasi durumunda reçete edilmemelidir.3 Teriparatid kemik yapim yikim olaylarini arttirdigi için kemigi ilgilendirenmetastatik vakalarda da kullanilmamasi gerektigi belirtilmistir.19 Bazi arastirmacilara göre ise gebelik, siddetli böbrek ve karaciger hastaliklarinda reçete edilmemelidir.39,40

Neer ve ark.8 yaptiklari bir klinik arastirmada teriparatidi 20 μg ve 40 μg subkutan olarak vermislerdir. Bu arastirmada 1637 hastanin 94'ünde yan etkiler görüldügü belirtilmis; bu hastalarda bulanti, bas agrisi, bas dönmesi ve bacak kramplari bildirilmistir. Arastiricilar yüksek dozdaki teriparatid (40 μg) alinmasi sonucu PTH'ye karsi antikor sirkülasyonunda artis belirtmistir; fakat bu artis sonucu herhangi bir komplikasyon gözlenmemistir.

Body ve ark.12 çalismalarina göre alendronat alan hastalarin %19.2'sinde; teriparatid alan hastalarin %5.5'inde bas agrilari rapor edilmistir. Ayrica teriparatid kullanimi sonucu 6 hastada bacak kramplari rapor edilmistir. Ayni çalismada, bir hastada ise teriparitidin enjeksiyonundan sonra serum kalsiyum seviyesi çok yükseldigi için ilacin kesildigi belirtilmistir. Fakat diger hastalarda da serum kalsiyum seviyesinin yükselmesi sonucu herhangi bir semptom görülmedigi belirtilmistir.

Miyauchi ve ark.34 yaptigi arastirmada ise teriparatid enjeksiyonundan sonra mide bulantisi, egzama, bas agrisi, kas spazmi ve ürik asitte artma belirtilmistir. Bulanti ve bas agrisinin, yaygin olarak yüksek doz teriparatid (40 μg) kullananlarda görüldügü belirtilmistir. Sethi ve arkadaslarinin35 yaptigi benzer bir çalismada ise önemli bir yan etki rapor edilmemistir.

Yapilan bu arastirmalara göre klinik olarak ciddi bir yan etki rapor edilmemistir. Ayrica osteosarkom, teriparatid kullaniminda en tehlikeli durum olarak belirtilmesine ragmen yapilan klinik arastirmalarinin hiçbirinde osteosarkom vakasi rapor edilmemistir.

SONUÇ

Teriparatid osteoporoz tedavisinde alternatif bir tedavi yöntemi olarak gösterilmesine ragmen henüz güvenilirligi ve etkinligi tartismali olup maliyeti yüksek bir tedavi yöntemidir. Literatürde, teriparatidin bifosfonat ile iliskili osteonekrozda az sayida vakada kullanilmis oldugu görülmekle beraber, bu ilacin uzun dönem etkilerini belirleyebilmek için bu konuda daha çok prospektif randomize çalismalara ihtiyaç vardir.

Çikar çatismasi: Yazarlar bu çalismayla ilgili herhangi bir çikar çatismalarinin bulunmadigini bildirmislerdir.

References

KAYNAKLAR

1. Forteo® (teriparatid injection) package insert. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; November 2002.

2. Cosman F. Parathyroid hormone treatment for osteoporosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008;15:495-501.

3. Honeywell M, Phillips S, Branch III E, Vo KA, Marks EI, Thompson M. Teriparatid for osteoporosis: a clinical review. P&T 2003;28:713-6.

4. Magno AL, Ward BK, Ratajczak T. The calcium-sensing receptor: a molecular perspective. Endocr Rev 2011;32:3-30.

5. Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010;1:S23-30.

6. Suzuki Y, Nagase Y, Iga K, Kawase M, Oka M, Yanai S, et al. Prevention of bone loss in ovariectomized rats by pulsatile transdermal iontophoretic administration of human PTH (1-34). J Pharm Sci 2002;91:350-61.

7. Cosman F, Shen V, Herrington B, Lindsay R. Response of the parathyroid gland to infusion of human parathyroid hormone-(1-34) [PTH- (1-34)]: demonstration of suppression of endogenous secretion using immunoradiometric intact PTH-(1-84) assay. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1345-51.

8. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-41.

9. Inderjeeth CA, Chan K, Glendenning P. Teriparatid: its use in the treatment of osteoporosis. Clin Med Insights Ther 2011;3:67-80.

10. Dayisoylu EH, Senel FÇ, Üngör C, Tosun E, Çankaya M, Ersöz S, et al. The effects of adjunctive parathyroid hormone injection on bisphosphonate- related osteonecrosis of the jaws: an animal study. Int J Oral Maxillofac Surg 2013;42:1475-80.

11. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastaliklari Dernegi, Osteoporoz ve Diger Metabolik Kemik Hastaliklari Çalisma Grubu. Metabolik Kemik Hastaliklari Tani ve Tedavi Kilavuzu. 1. Baski. Istanbul: Özgün Ofset Tic. Ltd. Sti; 2012.

12. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, Kulkarni PM, Miller PD, Peretz A, et al. A randomized, double-blind trial to compare the efficacy of teriparatid [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4528-35.

13. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF. Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:569-75.

14. Kurland ES, Cosman F, McMahon DJ, Rosen CJ, Lindsay R, Bilezikian JP. Parathyroid hormone as a therapy for idiopathic osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3069-76.

15. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger M, Hanley DA, Hodsman AB, Kendler DL, et al. Enhancement of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2129-34.

16. Finkelstein JS, Klibanski A, Arnold AL, Toth TL, Hornstein MD, Neer RM. Prevention of estrogen deficiency related bone loss with human parathyroid hormone (1-34): a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1067-73.

17. Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008;19:733-59.

18. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-7.

19. Lee JJ, Cheng SJ, Jeng JH, Chiang CP, Lau HP, Kok SH. Successful treatment of advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the mandible with adjunctive e therapy. Head Neck 2011;33:1366-71.

20. Biasotto M, Chiandussi S, Zacchigna S, Moimas S, Dore F, Pozzato G, et al. A novel animal model to study non-spontaneous bisphosphonates osteonecrosis of jaw. J Oral Pathol Med 2010;39:390-6.

21. Pazianas M, Miller P, Blumentals WA, Bernal M, Kothawala P. A review of the literature on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. Clin Ther 2007;29:1548-58.

22. Rizzoli R, Burlet N, Cahall D, Delmas PD, Eriksen EF, Felsenberg D, et al. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate treatment for osteoporosis. Bone 2008;42:841-7.

23. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B, et al; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws-2009 update. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:2-12.

24. Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, Huntley T, Freeman S, Borrowdale R, et al. Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope 2006;116:115-20.

25. Shimura K, Shimazaki C, Taniguchi K, Akamatsu S, Okamoto M, Uchida R, et al. Hyperbaric oxygen in addition to antibiotic therapy is effective for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw in a patient with multiple myeloma. Int J Hematol 2006;84:343-5.

26. Freiberger JJ, Padilla-Burgos R, Chhoeu AH, Kraft KH, Boneta O, Moon RE, et al. Hyperbaric oxygen treatment and bisphosphonateinduced osteonecrosis of the jaw: a case series. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:1321-7.

27. Nastro E, Musolino C, Allegra A, Oteri G, Cicciù M, Alonci A, et al. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma and breast cancer. Acta Haematol 2007;117:181-7.

28. O'Ryan FS, Khoury S, Liao W, Han MM, Hui RL, Baer D, et al. Intravenous bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: bone scintigraphy as an early indicator. J Oral Maxillofac Surg 2009;67:1363-72.

29. Ma YL, Bryant HU, Zeng Q, Schmidt A, Hoover J, Cole HW, et al. New bone formation with e (human parathyroid hormone-(1-34)) is not retarded by long-term pretreatment with alendronate, estrogen, or raloxifene in ovariectomized rats. Endocrinology 2008;144:2008-15.

30. Cheung A, Seeman E. Teriparatid therapy for alendronate-associated osteonecrosis of the jaw. N Engl J Med 2010;363:2473-4.

31. Lau AN, Adachi JD. Resolution of osteonecrosis of the jaw after teriparatid [recombinant human PTH-(1-34)] therapy. J Rheumatol 2009;36:1835-7.

32. Harper RP, Fung E. Resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the mandible: possible application for intermittent lowdose parathyroid hormone [rhPTH (1-34)]. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:573-80.

33. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, et al. Teriparatid and osseous regeneration in the oral cavity. N Engl J Med 2010;363:2396-405.

34. Miyauchi A, Matsumoto T, Shigeta H, Tsujimoto M, Thiebaud D, Nakamura T. Effect of teriparatide on bone mineral density and biochemical markers in Japanese women with postmenopausal osteoporosis: a 6 month dose response study. J Bone Miner Metab 2008;26:624-34.

35. Sethi BK, Chadha M, Modi KD, Kumar KM, Mehrotra R, Sriram U. Efficacy of teriparatid in increasing bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis-an Indian experience. J Assoc Physicians India 2008;56:418-24.

36. Anastasilakis AD, Goulis DG, Polyzos SA, Gerou S, Koukoulis GN, Efstathiadou Z, et al. Head-to-head comparison of risedronate vs. teriparatid on bone turnover markers in women with postmenopausal osteoporosis: a randomised trial. Int J Clin Pract 2008;62:919-24.

37. Okimoto N, Tsurukami H, Okazaki, Nishida S, Sakai A, Ohnishi H, et al. Effects of a weekly injection of human parathyroid hormone (1-34) and withdrawal on bone mass, strength, and turnover in mature ovariectomized rats. Bone 1998;22:523-31.

38. Kneissel M, Boyde A, Gasser JA. Bone tissue and its mineralization in aged estrogen-depleted rats after long-term intermittent treatment with parathyroid hormone (PTH) analog SDZ PTS 893 or human PTH (1-34). Bone 2001;28:237-50.

39. Pleiner-Duxneuner J, Zwettler E, Paschalis E, Roschger P, Nell-Duxneuner V, Klaushofer K. Treatment of osteoporosis with parathyroid hormone and teriparatide. Calcif Tissue Int 2009;84:159-70.

40. Girotra M, Rubin MR, Bilezikian JP. The use of parathyroid hormone in the treatment of osteoporosis. Rev Endocr Metab Disord 2006;7:113- 21.