Tourette Bozuklugunda Ilaç Tedavisi/Pharmacological Treatment of Tourette Disorder

Headnote

ÖZET

Tourette bozuklugu motor ve vokal tiklerle karakterize kronik bir nöropsikiyatrik bozukluktur. Hastaligin seyrinde belirtilerde zaman zaman düzelmeler ve alevlenmeler görülebilmekte ve belirtiler hastalarin yaçam kalite- sini azaltmaktadir. Hastalar belirtilerinin tedavisi için uzun siire ilaç tedavisi almak zorunda kalmakta ve bunun yani sira pek çok ilaç yan etkisi ile karçi- laçmaktadirlar. Tourette bozuklugu belirtilerinin farmakoterapi ile kontrolü kimi olgularda klinisyenleri ciddi bir çekilde zorlamaktadir. Tourette bozuklu- gu tedavisinde en sik alfa 2 reseptör agonistleri ve antipsikotik ilaçlar kulla- nilmaktadir. Tourette bozuklugu tedavisinde en sik kullanilan yeni nesil antipsikotikler risperidon ve aripiprazoldür. Bunun yani sira çeliçkili sonuçlari olan dopamin agonistleri, tetrabenazin, topiramat, levatirasetam ve delta-9- tetrahidrokannabinol ile yapilan yeni çaliçmalar da mevcuttur.

Anahtar Sözcükler: Tourette Bozuklugu, tikler, antipsikotik ilaçlar.

ABSTRACT

?ourette disorder is a chronic neuropsychiatrie disorder characterized by vocal and motor tics. The course of the disorder shows waxing and vaning pattern and symptoms adversely affect patients' quality of life. Patients use psychopharmacologic agents for long periods to control their symptoms during which they also struggle with drug related side effects. Clinicians face serious difficulties in controlling symptoms with psychopharmacological agents. Primarily alpha 2 receptor agonists and antipsychotic drugs have been used in the treatment of Tourette disorder. Risperidone and aripiprazole are the most commonly used new generation antipsychotics in the treatment. In addition there are contradictory findings regarding the use of dopamine agonists, tetrabenazine, topiramate, levatirasetame, and delta-9- tetrahydrocannabinol in these patients

Keywords: Tourette disorder, tics, antipsychotic drugs.

Tourette bozuklugu motor ve vokal tiklerle karakterize kronik nöropsikiyatrik bir bozukluktur. Tarihte ilk kez 1432 yilinda Sprenger ve Kraemer tarafindan "Cadilann Çekici" (Malleus Maleficarium) adli motor ve vokal tikleri olan bir papazin anlatildigi bir kitapta yer almiçtir. 1885 yilinda 9 hastada çocukluk baçlangiçli tikler ve kontrol edilemeyen sesler ve sözler çikarma ile Fransiz nörolog Gilles de la Tourette tarafindan tamm- lanmiçtir. Bozuklukta çocuk çagi baçlangiçli sterotipik anormal davramçlar yapma, sesler çikarma öyküsü bulunur. Bu hastalarda ekolali, koprolali görü- lebilir. Kalitimsal özelliklerin yogun oldugu bu bozuklukta, belirtiler zaman zaman alevlenmeler ve azalmalar gösterebilir. Tedavide ilaç tedavisi, cerrahi yöntemler ve çeçitli davramçsal terapiler kullamlmaktadir. [1,2] Hastaligin farmakoterapisinde siklikla alfa iki reseptör agonistleri ve antipsikotikler ön plandadir. Bunun yani sira halen üzerinde çaliçilan pek çok farmakolojik ajan bulunmaktadir. Bu derlemede Tourette bozuklugu psikofarmakolojisinde kullanilan ilaçlar ve bu konudaki yeni geliçmeler gözden geçirilmiçtir.

Tanimi

Tourette bozuklugunun tanisi, öyküye ve tiklerin gözlemlenmesine dayamr. DSM-IV-TR tam ôlçûtleri arasinda eç zamanli olarak ya da hastalik sirasinda kimi zaman birden çok motor ve vokal tikin bir arada bulunmasi ve bu belirti- lerin en az 1 yildir devam ediyor olmasi bulunmaktadir. [3] Eçlik eden davra- mç problemlerinin gözlenmesi [özellikle dikkat eksikligi hiperaktivite bozuk- lugu (DEHB) ve obsesif kompulsif bozukluk] ve ailede benzer belirtilerin bulunmasi tamyi gûçlendirir.

Tourette bozuklugundaki tikler ani, lasa, aralikli, istemsiz veya yari-istemli hareket (motor tikler) ve seslerden (fonik ya da vokal tikler) oluçur. Tikler çogu hastada karçi konulamaz ve istemsiz olmalarina karçin, bazi bireylerde degiçik sürelerde baslalanabilir.[4] Tourette bozuklugu çocuk ve ergenlerde belirgin bir zorlanma ve silantiya yol açmamn yam sira toplumsal ve akade- mik anlamda ciddi içlevsellik kaybina yol açar. Tourette bozuklugu, DEHB, obsesif kompulsif bozukluk, zayif dürtü kontrolü ve diger psikiyatrik bozuk- luklarla (anksiyete ve duygudurum bozukluklari, ögrenme bozukluklari, uyku bozukluklari, baglanma bozuklugu, karçit olma-karçi gelme bozuklugu, ken- dini yaralama davramçi) çok sik birliktelik gösterir. [4,5]

Bozuklugun dünya çapinda prevalansi 5-18 yaç araligindaki çocuk ve gençlerde %0.4 ile %3.8 arasinda degiçen oranlarda bildirilmektedir. Erkek- lerde görülme sikligi lazlardan yaklaçik 3 kat fazladir. [6]

Bunlann diçinda bozuklugun "kötü gidiçli Tourette bozuklugu" olarak ta- mmlanan bir türü mevcuttur. Tourette bozuklugu belirtileri sebebiyle ikiden fazla acil servis baçvuru ya da bir kez hastaneye yatiç öyküsü bulunanlara "kötü gidiçli Tourette bozuklugu" denilir.[7] Tourette bozuklugu nedeniyle takipli 333 çocugun 3 yil boyunca izlendigi bir çaliçmada, bu çocuklarin 17'sinin (%5.1) kötü gidiçli Tourette bozuklugu ôlçûtlerini karçiladigi belirtilmiçtir. Bu hastalarin hastaneye ve acil servise baçvuru nedenleri tik nedenli yaralan- malar, kendini yaralama davramçi, kontrol edilemeyen çiddet, saldirganlik davraniçi ve intihar dûçûncesi/giriçimleridir. Kötü gidiçli Tourette bozuklugu bulunan hastalar diger Tourette bozuklugu tamsi alan hastalarla karçilaçtirildi- ginda, bu hastalarda obsesif kompulsif bozukluk öyküsünün ve kompleks tiklerinin daha sik oldugu belirlenmiçtir. Kötü gidiçli Tourette bozuklugunda koprolali, kopropraksi, duygudurum bozukluklugu ve özkiyim dûçûncesi daha sik ve ilaç tedavisine yamt daha dü§üktür.[7]

Etyoloji

Tourette bozuklugu genetik, nörokimyasal, nöroanatomik ve immunolojik faktörlerin sebep oldugu bir hastaliktir. Ikiz çiftler eç hastalanma, kalitilabilirligin ôlçûmûnû ve böylece fenotipin ne kadanmn genetik faktör- lerden etkilendigini degerlendirmeyi saglar. Tourette bozuklugu'nun monozigot ikizlerinde dizigot ikizlerinden daha sik görüldügü bildirilmiçtir. Yapilan bir ikiz çaliçmasinda, monozigot ikizlerinde Tourette bozuklugu için yüksek eç hastalanma oram (%56) saptanmiçtir. Kronik tik bozulduklarimn tümü bir arada degerlendirildiginde daha yüksek bir eç hastalanma oram (%94) bildirilmiçtir. Fakat Tourette bozuklugu belirtilerinin klinik agirligimn genetik bir baglantisimn olmadigi, belirtilerin derecesinin dogum sonrasi ve dogum öncesi çeçitli faktörlerle iliçkili oldugu belirlenmiçtir. [8] Bu alanda dizigot ikizlerle yapilan çok daha az sayida çaliçma bulunmaktadir. Tourette bozuklugunun dizigotik ikizlerdeki eç hastalanma oram %8 olarak saptanmiç- tir. Bu bulgu Tourette bozuklugunda genetik faktörlerin önemli bir etken oldugunu göstermektedir. [9]

Baçlangiçta Tourette bozuklugu geliçiminden sadece bazal gangliyonlar so- rumlu tutulmuçtur. Ancak sonrasinda yapilan çaliçmalar frontal korteks, talamus ve paralimbik bölgelerin de hastaligin geliçmesinde önemli oldugunu gôstermiçtir. Tourette bozuklugu etyolojisinde bazal gangliyonlar ve kortiko- striatal talamo-kortikal anormallilerin roi oynadigina yönelik gûçlû kamtlar mevcuttur. Yapilan çaliçmalarda Tourette bozuklugunda paralimbik bölgeler- de ve ventral prefrontal kortekste; özellikle orbitofrontal, inferior insular, parahipokampal bölgelerde hipometabolizma saptanmiçtir. Benzer çekilde ventral striatumu da içeren subkortikal bölgelerde de hipometabolizma bildi- rilmiçtir. [1,10,11]

Dopamin 2 (D2) reseptör blokaj etkisi giiçlii olan antipsikotiklerin Tourette bozuklugu tedavisindeki etkinliginin gözlenmesi, Tourette bozuklu- gu etyopatogenezinde dopaminerjik sistemin önemli bir rolü oldugunu dü- jündürtmüjtür. Özellikle belirgin D2 reseptör blokaji etkisi bulunan antipsikotiklerin, Tourette bozuklugu olanhastalarda ventral striatumdaki artmiç dopaminerjik aktiviteyi azaltigi dü§ünülmektedir.[12] Tourette bozuk- lugunda serotonerjik sistemin de etkilendigine dair bulgular da mevcuttur. Son yillarda beyin proton magnetik rezonans spektroskopisiyle Tourette bo- zuklugu nörokimyasi aydinlatilmaya çaliçilmiçtir. [1,13]

Tik bozuklugu bulgulan 1800'lü yillardan itibaren enfeksiyonlarla iliçki- lendirilmiçtir. Akut romatizmal ateç sonrasinda oluçan Sydenham koresi; Tourette bozuklugu, obsesif kompulsif bozukluk ve DEHB gibi, bazal gangli- yonlar, bunlarla ilgili kortikal bölgeler ve talamik bölgelerle iliçkilidir. [14] A grubu beta hemolitik streptokok enfeksiyonlarimn Tourette bozuklugu bulgu- larim alevlendirdigine dair çeçitli çaliçmalar mevcuttur. A grubu beta hemolitik streptokok enfeksiyonu sonrasinda ortaya çikan nöropsikiyatrik bozukluklar sonraki dönemde PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatrie disorders associated with streptococcal infections) olarak adlandirilmiçtir. Bu grup hastaliklarda kaudat nukleus ve putamene karçi antikorlar saptanmiçtir.[l4]

Tedavi

Tourette bozuklugu tedavisinde ilk ajamada çocuk, aile ve ögretmenlerin hastalik konusunda bilgilendirilmesi gereklidir. Bulgular çocugun okul baçari- sim, kiçisel iliçkilerini ve hayat kalitesini etkilemeye baçladiginda, farmako terapi öncelikli tedavi yöntemidir. Tedavi de ana amaç, tiklerin tama- miyla kaybolmasi degil, çocugun bu tiklerden dolayi duydugu rahatsizlik hissi ve utanci en diiçiik seviyede tutacak çekilde tiklerin kontrolünü saglamak olmalidir. [5]

Tourette bozuklugunun farmakolojik tedavisinde en sik kullanilan ilaçlar alfa iki reseptör agonistleri ve antipsikotik ilaçlardir.

Alfa-2 Reseptör Agonistleri

Alfa-2 reseptör agonistleri tiklerin kontrolünde orta düzeyde bir etkiye sahip- tirler. Geçmiçte alfa-2 agonistlerden en sik kullanilan ajan klonidin olmasina karçin, günümüzde daha az sedasyon yapmasi ve günde tek doz kullamm avantajiyla guanfasin tercih edilmektedir. Özellikle DEHB ve tik bozuklukla- rimn bir arada bulundugu olgularda klonidin, tek baçina ya da metilfenidat ile birlikte kullamlabilir.[15]

Klonidinin tablet ve transdermal formlari mevcuttur; dozu 0,05 mg/gün olarak baçlamp, 0,1-0,3 mg/gün'e çilalabilir. Klonidine bagli olarak en sik görülen yan etkiler anksiyete artiçi ve uykusuzluktur. EKG ve kan basincimn tedavi baçlangicinda ve kontrollerde degerlendirilmesi önerilir. Yapilan randomize plasebo kontrollü çaliçmalarda klonidinin Tourette bozuklugu tedavisinde etkin oldugu gôsterilmiçtir [16].

Guanfasin 0,5 mg/gün baçlamp günde 3 kez lmg'a kadar kullamlabilir. Guanfasinin en sik görülen yan etkileri sedasyon, baç agnsi, sersemlik hissi, irritabilité ve agiz kurulugudur. Guanfasin ile tedavi edilen bazi çocuklarda senkop görülmü§tür.[17] Tiklerin ve DEHB'nin birarada oldugu çocuklarda guanfasinin etkinligini araçtiran plasebo kontrollü bir çaliçmada, guanfazin kullanan grupta ögretmen degerlendirme ôlçegi puanlan %37 azalirken, bu oran plasebo grubunda %8 olarak saptanmiçtir. Ayrica guanfasin kullanan grupta tik yogunlugunda %31 lik bir dûçûç gözlenirken, plasebo grubunda herhangi bir degiçiklik bulunmamiçtir.[18]

Tipik ve Atipik Antipsikotikler

Tourette bozuklugu tedavisinde uzun süre tipik antipsikotiklerden haloperidol ve pimozid üzerinde durulmuçtur. [ 16] Yapilan çift kör randomize kontrollü bir çaliçmada pimozidin, tiklerin kontrolünde etkinlik ve yan etki yönünden haloperidol'den üstün oldugu saptanmiçtir. Her iki ilacin da orta- lama 3.4 mg/gün dozunda kullamldigi yine aym çaliçmada, haloperidol ile tedaviyi lasitlayici yan etkilerin oram %4l olarak saptanmiçtir.[20] Pimozidin Tourette bozuklugu tedavisinde diger antipsikotiklerle ve plaseboyla karçilaçti- nldigi bir metaanaliz çaliçmasinda pimozidin plaseboya göre üstün oldugu saptanmiçtir. Aym metaanaliz kapsaminda degerlendirilen bir çaliçmada haloperidol ile layaslamnca daha üstün bulunmuçtur. Iki çaliçmada ise etki açisindan haloperidol ile arasinda anlamli bir farklilik saptanmamiçtir. Haloperidol ile karçilaçtirildiginda pimozidin daha az siklikta yan etkiye yol açtigi belirlenmiçtir. Yine aym metaanaliz çaliçmasinda etki açisindan pimozid ve risperidon arasinda anlamli bir fark saptanmamiçtir.[21] Haloperidol, flufenazin ve klonidinin Tourette bozuklugundaki etki ve yan etkilerinin araçtirildigi bir çaliçmada flufenazinin etkinligi kamtlanmiç ve haloperidole göre daha az yan etkisinin oldugu bildirilmiçtir. [22]

Tipik antipsikotiklerin yan etki profilleri kullanimlarini zorlaçtirmakta ve atipik antipsikotiklerin tercih edilmesine neden olmaktadir. [19] Özellikle öfke ve saldirganlik gibi belirtilerin ön planda oldugu hastalarda atipik antipsikotikler siklikla tercih edilmektedir. [23]

Atipik antipsikotiklerden Tourette bozuklugu tedavisinde en iyi incelen- miç ilaç risperidondur. Risperidon 1993 yilinda Tourette bozuklugu tedavisi için FDA onayi almiçtir. Risperidonun D2 ve 5HT reseptörlerine yogun afinitesi vardir.[l6] Çocuk ve eriçkin 26 Tourette bozuklugu hastasimn (6-62 yaç araliginda) dahil edildigi bir çaliçmada 16 hastaya risperidon, 16 hastaya da plasebo verilmiçtir. Risperidon kullanan hastalarda plaseboya göre Tourette bozuklugu belirtilerinde daha belirgin düzelme görüldügü saptanmiçtir. [24] Tourette bozuklugu olan 48 ergen ve eriçkinin dahil edildigi farkli bir çaliç- mada 24 hastaya 0.5-6 mg/gün risperidon (ortalama 2.5 mg/gün), 24 hastaya ise plasebo verilmiç; risperidon ve plasebo gruplan arasinda distonik reaksiyon ve diskinetik hareketler açisindan anlamli bir fark bulunmamiçtir. Risperidon grubunda en sik görülen yan etkinin yorgunluk ve somnolans oldugu belir- lenmiçtir.[25] Tourette bozuklugu tamsi bulunan 21 hastamn (7-17 yaç ara- sinda) dahil edildigi bir çaliçmada ise risperdon ve klonidinin Tourette bozuk- lugu tedavisinde etkinligi karçilaçtirilmiç; iki grup arasinda etkinlik açisindan anlamli bir fark saptanmamiçtir. Ancak komorbid obsesif kompulsif bozukluk tamsi bulunanlarda risperidon daha etkin bulunmuçtur. [26]

Ziprasidon ile yapilmiç plasebo kontrollü bir çaliçmada ziprasidonun tik- lerde %39 oramnda etkili oldugu belirlenmiçtir. Bu çaliçmada 56 gün boyun- ca takip edilen 28 hastadan sadece birinde ziprasidona bagli akatizi saptanmiç ve bu yan etki doz azaltimiyla dûzelmiçtir. [27]

Tourette bozuklugu tedavisinde kullanilan atipik antipsikotik ilaçlardan bir digerí aripiprazoldür. Baçlangiç dozu olarak 5 mg/gün aripiprazol kullani- lan bir çaliçmada, aripiprazolün tik belirtilerini kontrol etmede etkin oldugu saptanmiçtir.[28] Tedaviye dirençli tik bozuklugu bulunan 24 çocuk ve ergen- le yapilan bir baçka çaliçmada, ortalama 12.3 mg/gün aripiprazolün hastalarin tümünde tik belirtilerini azalttigi bildirilmiçtir. Fakat hastalarin %22'si yan etkiler nedeniyle tedaviyi sonlandirmiçtir. Bu çaliçmada aripiprazol ile en sik bildirilen yan etkiler kilo alimi, akatizi ve sedasyondur. [29] Çocuk ve ergen- lerde yapilan farkli bir çaliçmada ortalama 3.3 mg/gün aripiprazolün, Yale Global Tik Degerlendirme Ôlçeginde (YGTDO) motor, sesli ve toplam tik puanlarinda tedavi öncesi ve sonrasi degerlerde anlamli farklilik bildirilmiç- tir. [30] Daha önce Tourette bozuklugu nedeniyle kullanilan çeçitli tedaviler- den yararlanmamiç, 12 yaçinda bir olguda aripiprazolün 10 mg/gün baçlangiç dozunun ardindan, 20 mg/gün dozunda tik belirtilerinde belirgin yararliligi oldugu gôsterilmiçtir. Bu olguda ilk haftada gözlenen hafif somnolans diçinda herhangi bir yan etki gôzlenmemiçtir.[31] Pimozid ve aripiprazolün kardiyovasküler güvenirlik açisindan karçilaçtirildigi 24 aylik bir izlem çaliç- masinda, aripiprazolün (ortalama 5.3 mg/gün) EKG'de anlamli bir degiçme yapmadigi saptanmiçtir. Aripiprazol kullanilan 25 hastadan birinde saptanan hipertansiyonun ilaç dozunun azaltilmasiyla düzeldigi bildirilmiçtir. Bu çaliç- mamn sonunda pimozid (ortalama 4.4 mg/gün) kullanilan grupta kan basin- cinda dûçme, QT ve Qtc intervalinde uzama bildirilmiçtir.[32]

Olanzapinin Tourette bozuklugunda kullammiyla ilgili çaliçmalar mevcut- tur. Yapilan 6 haftalik bir çaliçmada olanzapinin YGTDO'de %30'luk bir dûçûç sagladigi saptanmiç; ayrica eçlik eden DEHB tamsi olan hastalarda DEHB belirtilerinde baçlangica göre %33-50 oranlannda bir düzelme göste- rilmiçtir. Bunun yam sira hastalarin davramçsal belirtilerinde de azalma oldu- gu görülmüjtür. Olanzapin ile ilgili en sik belirtilen yan etkiler sedasyon ve kilo alimi olmuçtur.[33] On hastamn 8 hafta boyunca incelendigi ortalama 14.5 mg/gün olanzapin kullanilan bir baçka çaliçmada da olanzapinin Tourette bozuklugu tedavisinde etkin oldugu gôzlenmiçtir.[34] 20-44 yaçlan arasinda Tourette bozuklugu tamsi bulunan 10 eriçkin hastamn incelendigi bir çaliçmada ortalama 10.9 mg/gün olanzapin kullamlmiç, hastalarin yansin- da YGTDO'de 20 puan ve üzerinde dûçme gôzlenmiçtir. 2 hasta yogun sedasyon yan etkisi dolayisiyla çaliçmadan çekilmiçtir.[35]

Ketiyapin ise D2 reseptörlerinden daha çok 5-HT2 reseptörlerine etkisi olan bir atipik antipsikotik ilaçtir. Ketiyapinin Tourette bozuklugunda kulla- mmina dair çeçitli olgu bildirimleri ve kontrollü çaliçmalar mevcuttur. [16] Ortalama yaçlan 11.4 yil olan Tourette bozuklugu hastalanmn incelendigi 8 haftalik açik uçlu bir çaliçmada, 72.9±22.5 mg/gün ketiyapin ile belirtilerde %30-100 arasinda düzelme oldugu saptanmiçtir.[36] 8-18 yaçlan arasinda Tourette bozuklugu olan hastalarin dahil edildigi farkli bir çaliçmada, 25 mg/gün baçlangiç dozunun ardindan, 4. ve 8. haftalarda sirasiyla ortalama 114.6±51.6 mg/gün ve 175.0±116.8 mg/gün ketiyapin ile Tourette bozuklu- gu belirtilerinde belirgin düzelme saptanmiçtir. Bu çaliçmada ketiyapinin hafif fakat anlamli bir kilo artiçina neden oldugu görülmü§tür.[37]

Tourette bozuklugu tedavisinde farkli antipsikotiklerin de etkinligi de- nenmiçtir. Sülprid hem antipsikotik hem de antidepresan aktivitesi bulunan seçici dopamin D2 reseptör antagonistidir. [ 16] Sülprid ile tedavi edilen 63 Tourette bozuklugu'li hastamn (10-68 yaç araliginda) degerlendirildigi bir çaliçmada 400 mg/gün dozunda tiklerin yogunlugunda %59 oramnda bir azalma saptanmiçtir.[38] Farkli bir çaliçmada Tourette bozuklugu olan çocuk ve ergenlerde sülprid ile 6 haftalik tedavi sonucunda, motor ve vokal tiklerde anlamli azalma saptanmiçtir. Bu çaliçmada hastalarda görülen yan etki sikligi- mn az oldugu belirtilmiç ve en sik görülen yan etkinin sedasyon oldugu bildi- rilmiçtir. [39] Bunun yani sira, Tourette bozuklugu tedavisinde amisülpridin etkinligini gösteren çeçitli yayinlar mevcuttur. [40-42]

Diger Farmakolojik ilaçlar

Tourette bozuklugu tedavisinde dopamin agonistlerinin kullanimi ile ilgili yayinlar mevcuttur. Dopamin aganistleri ropinirol ve pramipexol özellikle Parkinson hastaligi ve huzursuz bacak sendromu tedavisinde kullamlmaktadir. Tourette bozuklugu tedavisinde levadopa ve ropirinol kullanimi ile ilgili ça- liçmalar mevcuttur. [43,44] Yine bir dopamin agonisti olan pergolid Tourette bozuklugu tedavisinde denenmiçtir. Fakat kardiyak yan etkilerinden dolayi piyasadan çekilmiçtir. Pergolid özellikle presinaptik D2 otoreseptörler üzerine etkili olup sinaptik araliktaki dopamin miktarimn azalmasina neden olmakta, böylece post-sinaptik D2 reseptörlerindeki dopamin etkisini azaltmakta- dir. [45]

Tetrabenazin Tourette bozuklugu tedavisinde kullamlabilecek gûçlû bir tik baslalayici ajandir. Tetrabenazin veziküler monoamin taçiyicisi 2'yi blöke eder ve böylece presinaptik dopamin, serotinin ve norepinefrin düzeylerini düjürür. Ayrica zayif bir D2 blokaj etkisi de vardir. Fakat serotonin düzeyin- deki azalma depresif semptomlara, dopamin düzeyindeki azalma ise akatizi ve ekstrapiramidal sistem yan etkilerine neden olabilmektedir. Aynca nadir de olsa ciddi ölümcül bir yan etki olan malign nöroleptik sendroma da neden olabilecegi bildirilmektedir. [46]

Bir antiepileptik ilaç olan topiramat gûçlû bir gamaaminobütirik asit (GABA) inhibitörüdür. GABA Tourette bozuklugunda ki kortikostriatotalamik döngüde rol alir. Topiramat bazal gangliyonlardaki anormal nöronal ateçlemeyi azaltarak tiklerin azalmasina neden olabilir. Topiramatin tiklerin tedavisinde alternatif bir ilaç olabilecegini bildiren çaliç- malar mevcuttur. [47] Tiklerin kontrolünde denenmiç bir baçka GABA inhibi- törü de levatirasetamdir. Levatirasetamin Tourette bozuklugu tedavisinde etkin oldugunu gösteren çeçitli yayinlar mevcuttur. [48-50] GABA-B inhibitö- rü olan baklofenin tik bozukluklanndaki etkinligi ile ilgili yapilan çift kör plasebo kontrollü bir çaliçmada baklofenin tik bozukluklannda etkili oldugu saptanmiçtir.[51]

Tütün psikoaktif olan alkoloid nikotin içerir. Her ne kadar sagliga zararli birçok etkileri olsa da bazi hastaliklar için terapötik etkinligi bulunabilir. Ni- kotinin Parkinson hastaligi, çizofreni, DEHB, depresyon tedavisinde etkili olabilecegine dair kamtlar vardir. Nikotin, nikotinik asetilkolin reseptörlerinin potent bir agonistidir.[52] Kortikal inhibisyonda azalmiç uyanlmaya neden olarak tiklerde azalmaya neden olabilir. Tek baçina nikotinin tik bozuklugun- da etkin oldugunu gösteren yayinlarin yam sira, haloperidol ve nikotinin birlikte kullammimn tikleri azalttigina dair yayinlar mevcuttur. [53,54] 7 mg/24 saat etkisi bulunan nikotin bandi ve haloperidolün birlikte kullamldigi çift kör randomize bir çaliçmada, Tourette bozuklugu tedavisinde haloperidol ile birlikte kullanilan nikotin davramç sorunlanm kontrol etmede plaseboya göre daha etkin bulunmuçtur. Nikotin kullammiyla ortaya çikan en sik yan etkinin bulanti ve kusma oldugu bildirilmiçtir. [55] Dort Tourette bozuklugu hastasina 2 adet 10 mg nikotin içeren transdermal nikotin bandimn 48 saat boyunca ardiçik olarak yapiçtirilmasi yöntemiyle yapilan açik uçlu bir çaliç- mada, 4 hafta sonrasina kadar tiklerde azalma oldugu gôzlenmiçtir.[56]

Androjenlerin Tourette bozuklugu patofizyolojisinde yer aldigim destekle- yen kamtlar vardir. 1990 yilinda bildirilen iki olgu sunumunda Tourette bozuklugu tamsi almiç olan iki atletin anabolik steroid (stanozolol ve methandrostenolon) kullanimi sonrasinda tiklerinde artiç oldugu bildirilmiç- tir. [57] Testosteron sentezinde rol oynayan bir enzim olan 5 alfa redüktazi inhibe eden finasterid benign prostat hipertrofisi ve alopesi tedavisinde kulla- mlmaktadir. Bir çaliçmada Tourette bozuklugu olan hastalarda 18 hafta bo- yunca 5 mg/gün finasterid kullamlmiçtir. Bu çaliçmada finasterid etkili bu- lunmuçtur. On hastadan ikisinde libido azalmasi ve ereksiyon gûçlûgû nede- niyle tedavi sonlandirilmak zorunda kalinmiçtir.[58] Otuzdört yaçinda 25 yildir Tourette bozuklugu tamsi bulunan bir baçka olguya kullanmakta oldu- gu tedaviye ek olarak 5mg/gün finasterid eklenmiç ve yan etki olmaksizin Tourette bozuklugu belirtilerinde belirgin azalma saptanmiçtir.[59]

Tourette bozuklugu tedavisinde cannabis sativa ve psikoaktif etken mad- desi olan delta-9-tetrahidrokannabinol (delta-9-THC) kullammina dair yayin- lar mevcuttur. Tourette bozuklugu tamsi olan hastalarda yapilan randomize çift kör plasebo kontrollü bir çaliçmada, delta-9-THC'nin tiklerde ve obsesif kompulsif davramçlarda azalma sagladigi saptanmiçtir. Bu çaliçmada belirti- lerdeki düzelme ve kandaki delta-9-THC'nin bir metaboliti olan 11-hidroksi- Delta(9)-tetrahidrokannabinol konsantrasyonu arasinda önemli bir baglanti saptanmiçtir ve tedaviye bagli herhangi bir ciddi yan etki gôzlenmemiçtir. [60] Bir baçka çaliçmada, 6 hafta boyunca delta-9-THC kullanilan Tourette bo- zuklugu tamli 24 hastada, delta-9-THC'nin biliçsel içlevlerde herhangi bir bozulmaya neden olmadigi saptanmiçtir. Sadece 1 hasta anksiyete ve huzur- suzluk nedeniyle çaliçmadan ayrilmiçtir.[6l]

Sonuç

Tourette bozuklugu yaçam kalitesini diiçiiren, ciddi sonuçlan olabilen kronik bir nöropsikiyatrik bozukluktur. [62] Hastalar uzun siire ilaç kullanmak zo- runda kalmakta bu da ilaç yan etkileri baçta olmak iizere birçok ek zorluklara neden olmaktadir. Kullamm kolayligi olan, yan etkisi az olan yeni moleküller bu hastaligin tedavisinde umut îçigi olmaktadir.

References

Kaynaklar

1. Bloch ??, Leckman JF. Tic disorders. In Lewis's Child and Adolescent Psychiatry: A Comprensive Textbook, 4th ed. (Eds A Martin, FR Volkmar):569-583. Philadelphia, Lippincott Williams Wilkins, 2007.

2. McNaught ? St.P, Mink JW. Advances in understanding and treatment of Tourette syndrome. Nat Rev Neurol 2001; 7:667-676.

3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text rev.). Washington DC, American Psychiatric Association, 2000.

4. Carter AS, Pauls DL, Leckman JF, Cohen DJ. A prospective longitudinal study of Gilles de la Tourette's syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 33:377- 85.

5. Jankovic J. Tourette's syndrome. ? Engl J Med 2001; 345:1184-1192.

6. Robertson MM. The Gilles de la Tourette Syndrome: the current status. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2012; 97:166-175.

7. Cheung MY,Shahed C, Jankovic J. Malignant Tourette syndrome. Mov Disord 2007; 22:1743-1750.

8. Hyde TM, Aaronson BA, Randolph C, Rickler KC, Weinberger DR. Relationship of birth weight to the phenotypic expression of Gilles de la Tourette's syndrome in monozygotic twins. Neurology 1992; 42:652-658.

9. Price RA, Kidd KK, Cohen DJ, Pauls DL, Leckman JF. A twin study of Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:815-820.

10. Braun AR, Stoetter ?, Randolph C, Hsiao JK, Vladar K, Gernert J et al. The functional neuroanatomy of Tourette's syndrome: an FDG-PET study. I: regional changes in cerebral glucose metabolism differentiating patients and controls. Neuropsychopharmacology 1993; 9:277-291.

11. Braun AR, Randolph C, Stoetter ?, Mohr ?, Cox C, Vladar K et al.The functional neuroanatomy of Tourette's syndrome: an FDG-PET study. II: relationships between regional cerebral metabolism and associated behavioral and cognitive features of the illness, Neuropsychopharmacology 1995; 13:151-168.

12. Albin RL, Koeppe RA, Bohnen NI, Nichols TE,Meyer P,Wernette K et al. Increased ventral striatal monoaminergic innervation in Tourette syndrome Neurology 2003; 61:310-315.

13. Semerci B. Tik Bozukluklari. In Çocuk ve Ergen Ruh Sagligi ve Hastaliklari, l.baski (Eds AAysev, Y Tañer):603-613. Istanbul, Golden Print, 2007.

14. Hallett JJ, Harling-Berg CJ, Knopf PM, Stopa EG, Kiessling LS. Anti-striatal antibodies in Tourette syndrome cause neuronal dysfunction. J Neuroimmunol 2000; 111:195-202.

15. Tourette Syndrome Study G roup, treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology 2002; 58:527-536.

16. Roessner V, Plessen KJ, Rothenberger A, Ludolph AG, Rizzo R, Skov L et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part II: pharmacological treatment, Eur Child Adolesc Psychiatry 2011; 20:173-196.

17. King A, Harris P, Fritzell J, Kurlan R. Syncope in children with Tourette's syndrome treated with guanfacine. Mov Disord 2006;21:419-420.

18. Scahill L, Chappell PB, Kim YS, Schultz RT, Katsovich L, Shepherd E et al.A placebo-controlled study of guanfacine in the treatment of children with tic disorders and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2001; 158:1067-1074.

19. Eddy CM, Rickards HE, Cavanna AE. Treatment strategies for tics in Tourette syndrome Ther Adv Neurol Disord 2011; 4:25-45.

20. Sallee FR, Nesbitt L, Jackson C, Sine L, Sethuraman G. Relative efficacy of haloperidol and pimozide in children and adolescents with Tourette's disorder. Am J Psychiatry 1997; 154:1057-1062.

21. Pringsheim T, Marras C. Pimozide for tics in Tourette's syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2: CD006996.

22. Singer HS, Gammon K, Quaskey S. Haioperidole, fluphenazine and Clonidine in Tourette syndrome: controversies in treatment. Pediatr Neurosci 1985-86; 12:71-74.

23. Jensen PS, Buitelaar J, Pandína GJ, Binder C, Haas M. Management of psychiatric disorders in children and adolescents with atypical antipsychotics: a systematic review of published clinical trials. Eur Child Adolesc Psychiatry 2007; 16:104-120.

24. Scahill L, Leckman JF, Schultz RT, Katsovich L, Peterson BS. A placebo controlled trial of risperidone in Tourette syndrome. Neurology 2003; 60:1130-1135.

25. Dion Y, Annable L, Sandor P, Chouinard G. Risperidone in the treatment of Tourette syndrome: a double-blind, placebocontrolled trial. J Clin Psychopharmacol. 2002; 22:31-39.

26. Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, Bever-Stille KA, Arndt S, Kuperman S. Risperidone versus Clonidine in the treatment of children and adolescents with Tourette's syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41:330-336.

27. Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G et al. Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourette's syndrome: a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:292-299.

28. Yoo HK, Choi SH, Park S, Wang HR, Hong JP, Kim CY. An open-label study of the efficacy and tolerability of aripiprazole for children and adolescents with tic disorders. J Clin Psychiatry 2007; 68:1088-1093.

29. Budman C, Coffey BJ, Shechter R, Schröck M, Wieland N, Spirgel A et al. Aripiprazole in children and adolescents with Tourette disorder with and without explosive outbursts. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18:509-515.

30. Murphy TK, Mutch PJ, Reid JM, Edge PJ, Storch EA, Bengtson M et al. Open label aripiprazole in the treatment of youth with tic disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol 2009; 19:441-447.

31. Bozkurt H, Ayaydin H, Abalí O. Letter to the Editor. Klinik Psikofarmakolojí Bülte- ni 2009; 19:447-448.

32. Gulisano M, Cal ? PV, Cavanna AE, Eddy C, Rickards H, Rizzo R. Cardiovascular safety of aripiprazole and pimozide in young patients with Tourette syndrome. Neurol Sei 2011; 32:1213-1217.

33. McCracken JT, Suddath R, Chang S, Thakur S, Piacentini J. Effectiveness and tolerability of open label olanzapine in children and adolescents with Tourette Syndrome. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18:501-508.

34. Stephens RJ, Bassel C, Sandor P. Olanzapine in the treatment of aggression and tics in children with Tourette's syndrome: a pilot study, J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14:255-266.

35. Budman CL, Gayer A, Lesser M, Shi Q, Bruun RD. An open-label study of the treatment efficacy of olanzapine for Tourette's disorder, J Clin Psychiatry 2001; 62:290-294.

36. Mukaddes NM, Abali O. Quetiapine treatment of children and adolescents with Tourette's disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003; 13:295-299.

37. Copur M, Arpaci B, Demir T, Narin H. Clinical effectiveness of quetiapine in children and adolescents with Tourette's syndrome: a retrospective case-note survey, Clin Drug Investig. 2007;27:123-130.

38. Robertson MM, Schnieden V, Lees AJ. Management of Gilles de la Tourette syndrome using sulpiride. Clin Neuropharmacol 1990; 13:229-235.

39. Ho CS,Chen HJ,Chiu NC,Shen EY, Lue HC. Short-term sulpiride treatment of children and adolescents with tourette syndrome or chronic tic disorder. J Formos Med Assoc 2009; 108:788-793.

40. Kozian R, Friederich M. Gilles-de-la-Tourette Syndrome as a tardive dyskinesia. Psychiatr Prax 2007; 34:253-254.

41. Müller-Vahl KR. The benzamides tiapride, sulpiride, and amisulpride in treatment for Tourette's syndrome. Nervenarzt 2007; 78:264,266-268,270-271.

42. Fountoulakis KN, Iacovides A, St Kaprinis G. Successful treatment of Tourette's disorder with amisulpride, Ann Pharmacother 2004; 38:901.

43. Black KJ, Mink JW. Response to levodopa challenge in Tourette syndrome. Mov Disord 2000; 15:1194-1198.

44. Anca ??, Giladi N, Korczyn AD. Ropinirole in Gilles de la Tourette syndrome. Neurology 2004; 62:1626-1627.

45. Cianchetti C,Fratta A, Pisano ? ,Minafra L, Pergolide improvement in neuroleptic- resistant Tourette cases: various mechanisms causing tics Neurol Sei 2005; 26:137- 139.

46. Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders. Lancet Neurol 2009; 8:844-856.

47. Kuo SH, Jimenez-Shahed J, Topiramate in treatment of Tourette syndrome. Clin Neuropharmacol 2010; 33:32-34.

48. Oulis P, Karapoulios E, Masdrakis VG, Kouzoupis AV, Karakatsanis NA, Papagregorgiu C et al. Levetiracetam in the treatment of antipsychotics-resistant Tourette syndrome. World J Biol Psychiatry 2008; 9:76-77.

49. Awaad Y, Michon AM, Miratik S. Use of levetiracetam to treat tics in children and adolescents with Tourette syndrome. Mov Dis 2005; 20:714-718.

50. Awaad YM, Michon AM, Minarik S. Long-term follow-up use of levetiracetam to treat tics in children. Ann Neurol 2005; 58:112.

51. Singer HS, Wendlandt J, Krieger M, Giulíano J. Baclofen treatment in Tourette syndrome: a double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Neurology 2001; 56:599-604.

52. Sanberg PR, Silver AA, Shytle RD, Philipp MK, Cahill DW, Fogelson HM et al. Nicotine for the treatment of Tourette's syndrome. Pharmacol Ther 1997; 74:21-25.

53. McConville BJ, Sanberg PR, Fogelson MH, King J, Ciríno P, Parker KW et al. The effects of nicotine plus haloperidol compared to nicotine only and placebo nicotine only in reducing tic severity and frequency in Tourette's disorder. Biol Psychiatry 1992; 31:832-840.

54. Howson AL, Batth S, Ilivitsky V, Boisjoli A, Jaworski M, Mahoney C et al. Clinical and attentional effects of acute nicotine treatment in Tourette's syndrome. Eur Psychiatry 2004 ;19:102-112.

55. Silver AA, Shytle RD, Philipp MK, Wilkinson BJ, McConville B, Sanberg PR. Transdermal nicotine and haloperidol in Tourette's disorder: a double-blind placebo- controlled study. J Clin Psychiatry 2001; 62:707-714.

56. Dursun SM, Reveley MA, Differential effects of transdermal nicotine on microstructured analyses of tics in Tourette's syndrome: an open study, Psychol Med 1997; 27:483-487.

57. Leckman JF, Scahill L. Possible exacerbation of tics by androgenic steroids. ? Engl J Med 1990; 322:1674.

58. Muro ni A, Paba S, Puligheddu M, Marrosu F, Bortolato M, A preliminary study of finasteride in Tourette syndrome, Mov Disord 2011; 26:2146-2147.

59. Bortolato M, Muroni A, Marrosu F. Treatment of Tourette's syndrome with finasteride. Am J Psychiatry 2007;164:1914-1915.

60. Muller-Vahl KR, Schneider U, Koblenz A, Jobges M, Kolbe H, Daldrup T et al..Treatment of Tourette's syndrome with Delta 9-tetrahydrocannabinol [THC]: a randomized crossover trial. Pharmacopsychiatry 2002; 35:57-61.

61. Muller-Vahl KR, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U.Treatment of Tourette syndrome with delta- 9-tetrahydrocannabinol [delta 9- THC]: no influence on neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology 2003; 28:384-388.

62. Ak M, Uzun O, Ozmenler KN, Cöngeloglu E, Bozkurt A, Ozçahin A. Tourette sendromlu olgularda nöropsikiyatrik bulgular. Gülhane Tip Dergisi 2011; 53:89-93.