Yeme Bozukluklarinda Nöroendokrin ve Moleküler Etkilesimler/Neuroendocrine and Molecular Interactions in Eating Disorders

Headnote

Özet

Yeme bozukluklarinin gelisiminde üç temel ayagin bulundugu söylenebilir: genetik yatkinlik, beyindeki nöroendokrin-moleküler degisimler ve metabolizmanin buna yamti. Nöroendokrin arastirmalar sonucunda nöroendokrin islevler ile yeme bozukluklari ve duygudurum bozukluklari gibi psikiyatrik hastaliklarin belirti kümeleri arasinda yakin bir iliski oldugu saptanmistir. Yeme bozukluklarinin temelinde etkisi oldugu varsayilan bazi hormonlar, nörotransmitterler ve diger moleküller östrojen, serotonin, leptin, ghrelin, alfa-melanosit uyarici hormon, kolesistokinin, dopamin, noradrenalin, beyin kaynakli nörotrofik faktör, agouti-iliskili protein, nöropeptid-Y, opioidler ve reseptörleri, tiyamin, çinko, omega-3 yag asitleridir. Bu derlemede yeme bozuklukla- rinda ortaya çikan ana nöroendokrin-moleküler degisimler ve etkilesimler ele alinmistir.

Anahtar sözcükler: Yeme bozukluklari, anoreksiya nervoza, nöroendokrin islevler.

Abstract

There are three basic pillars for the development of eating disorders: genetic predisposition, neuro- endocrine-molecular changes in the brain and metabolic response to it. As a result of neuroendo- crine research, a close relationship has been found between neuroendocrine functions and symp- tom domains of psychiatric disorders such as eating disorders and mood disorders. Certain hor- mones, neurotransmitters and other molecules which might have effect on the basis of eating disorders can be listed as estrogen, serotonin, leptin, ghreline, alpha-melanocyte stimulating hormone, cholecystokinin, dopamine, noradrenaline, brain-derived neurotropic factor, agouti- related protein, neuropeptide-Y, opioids and their receptors, thiamine, zinc, omega-3 acids. In this review, main neuroendocrine-molecular changes and interactions that occur in the eating disorders have been discussed.

Keywords: Eating disorders, anorexia nervosa, neuroendocrine functions.

ORGANIZMADA genel olarak birbirlerini bütünleyici etkileri olan endokrin ve nöral sistemlerin homeostazisin sürdürülmesinden baska, davranis kakplan üzerinde de önemli rolleri oldugu son yirmi otuz yildir yapilan çahjmalara dayanmaktadir.[ 1] Bu arastirmalar sonucunda nöroendokrin islevler ile duygudurum bozukluklari ve yeme bozukluklari gibi psikiyatrik hastaliklarin belirti kümeleri arasinda yakin bir iliski oldu- gu anlasilmistir. Psikiyatrik hastaliklarin patogenezinde önemli bir rol oynayan mono- aminerjik nörotransmitterler ayni zamanda bazi hipotalamik pep tidier ve hipofiz hor- monlarinin sentez ve saknimim da kontrol ederler. Aynca, hipotalamik hormonlar beyinde yaygin olarak bulunmakta, reseptörler araciligiyla özgül etkiler olusturmakta ve beyin nörotransmitter sisteminin islevsel aktivitesini etkilemektedir.[1,2]

Vente bozukluklari tentel olarak vücut agirhgt ile apri ilgilenme ve yente davranisla- rinda ciddi degisikliklerle seyreden hastahklan kapsantaktadir. Anoreksiya nervosa, bulintiya nervoza ve tikinircasina yente bozuklugu bunlarin basinda gelmektedir. Gece yente sendromu, obezite ve ortoreksiya nervoza henüz resmi smiflanta sistentlerinde yente bozuklugu olarak tanintlanmantakla birlikte burada kisaca deginilntiÿtir. Bu der- lentede basta anoreksiya nervoza olntak tizere yente bozukluklarinda görülen nöroen- dokrin ve ntoleküler degiÿintler ve etkilesimler ele ahnntiÿtir.

Yeme Bozukluklari: Tamm ve Klinik Özellikler

Anoreksiya Nervoza

Anoreksiya nervoza çogunlukla kizlarda 12-18 yacían arasinda balayan, a^irt zaytfhk, yente davranisi bozukluklari (gida reddi veya bulemi) ve antenore ile karakterize bir durumdur. Anoreksiya nervozanin diger klinik özehikleri arasinda siklikla anksiyete, sosyal uyum güçlügü, tekrarlayici ve kati davranislar bulunntaktadir. Genetik faktörlerin ve çesitli çevresel risk faktörlerinin hastaligin gelijintine birlikte katkida bulundugu düsünülmektedir.[3,4] Kronik olntast ve ntetabolik etkilerin tehhkeli boyutlara bilmesi nedeniyle psikiyatrik hastakklar içinde %5-20 ile en yüksek mortaliteye sahip olandir.[5,6]

Bulimiya Nervoza

Bulimiya nervoza çogunlukla genç kizlarda ve kadmlarda görülen, dönem dönem gelen açin yemek yeme, kilo alma ve bir yandan da kilo almayi durdurma çabalari seklinde yeme davranisi bozukluklari ile karakterize bir bozukluktur. Tipik bir hasta 16-24 yasla- rindadir. Bulimiya nervozali hastalar ya normal ya da norm ahn üstünde kilodadirlar. [3] Temel patoloji yemeyi durduramama dogrultusundadir ve zayiflamak için kusma, açin egzersiz yapma ve çesitli ilaçlar kullanma göriilür. bulimiya nervoza'si olan normal kilodaki kadinlarin %7-40'inda amenore, %37-64'ünde menstruasyon düzensizlikleri bildirilmektedir. Yüksek düzeyde genetik geçis söz konusudur. Aynca özgeçmislerinde çocukluk çagi cinsel travma öyküsü ve aile içi sorunlarin çoklugu dikkat çekmekte-dir.[3,7]

Tikimrcasina Yeme Bozuklugu

Tîkimrcasina yeme bozuklugu, kisa bir zaman diUminde kisinin norm aide yiyebilece- ginden çok dalia fazla miktarda besin almasi ve bu sirada kontrol kaybi hissi yasamasiyla karakterize bir yeme bozuklugudur. Bu hastalar üç ögtine ek olarak, gün boyu açin miktarda ve çok kalorili yemek yemektedir. Tek basina görülebilecegi gibi buHmiya nervozada da ortaya çikabilir. Tikimrcasma yeme bozuklugunda kusarak ya da ilaç içerek besinleri çikarma girisimi yoktur. Bir çok hastada siki diyet yaparken ya da sonra- sinda ortaya çikabilmektedir ve tikimrcasina yeme bozuklugu genellikle obeziteyle sonuçlamr.[8,9]

Gece Yeme Sendromu

Bu bireyler gün boyunca yemek yemelerini kisitlamakta ve geceleyin bunu telafi ederce- sine yemek yeme egilimindedirler. Bu davranis paterni siklikla uyku problemlerine neden olur. Bu tip yeme davramçina emosyonel ve biyolojik faktörler (stres, uyku ve açlikla iliskili hormonlar) katkida bulunmaktadir. Bu bireylerde aksam ve gece geç saatlerde yemek yeme hosnutluktan ziyade gerginlik, suçluluk, utanma duygularina yol açmaktadir. Uykuya dalmakta ve sürdürmekte giiçlük vardir.[10]

Obezite

Obezite enerji dengesinin bozulmasiyla ortaya çikan bir durumdur. Viicut kitle indeksi- nin 30'dan fazla olmasi obesite olark degerlendirilmektedir. Sedan ter hayat tarzinin hizla yayginlasmasi prevalansin artmasindan biiyük ôlçtide sorumlu ise de, obesite tipik bir multifaktöryel hastaliktir. Genlerle çevre arasinda sinerjistik bir iliski vardir. Obesi- teye yatkmkk kismen genetik faktörlerle behrleniyorsa da, fenotipik ekspresyon için "obezogenik" bir çevreye ihtiyaç vardir. Genetik yatkmkk oldugunda obesitenin agirligi yasam tarzi ve çevresel sartlara baghdir.[ll,12]

Ortoreksiya Nervoza

Tüketilen yiyecegin kaktesi, safligi ve saghkli beslenme konusunda açin ugrasin ön planda oldugu ortoreksiya nervozada Hteratürde yerini almaya baslayan bir yeme bozuk- lugu tipidir.[13] Saglikli beslenme konusunda kati kurallarla açin ugrasi zamanlarinin çogunu kaplamaktadir ve sosyal islevlerin bozulmasina yol açabilmektedir. Ortoreksiya nervoza bu açidan obsesif kompulsif bozuklukla benzerlik göstermektedir.

Nöroendokrin-Moleküler Sistemlerdeki Etkilesimler

Hipotalamik-Hipofizer-GonadalEksen

Önceki yillarda anoreksiya nervozada görülen endokrinolojik degisikliklerin ileri dere- cede aç kalmaya ve kilo kaybina bagk oldugu kabul edilmekteydi. Oysa bu hastaligin temel belirtileri olan yeme problemleri ve üreme döngüsü bozukluklari birincil hipota- lamik disfonksiyon temeUnde açiklanabilmektedir.[7,14] Anoreksiya nervozali hastalar- da görülen en dikkat çekici endokrin degisiklik gonadotropin sakmminm hipotalamik dtizenlenmesindedir. Gonadotropin sakverici hormonun (GNRH) beyinde serotoner- jik, dopaminerjik ve opioid sistemde meydana gelen bozulmalar sonucu azaldigi varsa- yilmaktadir.[ Gonadotropin sakverici hormonun GNRH düsüklügüne bagli olarak bu hastalarda zayiflamadan ewel, zayiflama esnasinda veya zayiflamadan sonra menst- ruasyon durmaktadir.[1] Hastalarin yaklasik %50'sinde amenore veya menstruasyon dtizensizhgi kilo kaybmdan önce gelebilir.[15]

Birçok çahçma anoreksiya nervozada gonadotropin düzeylerinin düçtiigünü ve öst- rojen konsantrasyonunun diiçük ve sabit oldugunu göstermistir.[2,16] Östrojen yeter- sizligi malnutsiyona ikincil gelisen bir over atrofisinden dolayi degildir. Basit over yet- ntezliginde azalmis östrojen geri besleme sonucunda GNRH sahmmmda artis olur ki bu durum anoreksiya nervozada görülmez. Bu hastalarda disardan verilen GNRH uyari testine pitüiter FSH ve LH yamtmin normal bulunmasi endojen GNRH eksikligini düsündürmektedir.[16] Hipotalamik amenoresi olan anoreksiya nervoza hastalarinda LH, FSH ve östradiol düzeyleri dtiçer. Nöroendokrin arastirmalarda siklikla kullanilan 24 saatlik hormon sekresyon kahbi tayinlerinde birçok hormonun gün boyunca döngü- sel patlamalar seklinde salgilandigi gösterilmistir. anoreksiya nervozali hastalarin sirkad- yen LH kaliplarinin arastirilmasi ise, bunlarin "prepubertal, pubertal'' LH kalibina gerileme gösterdiklerini ortaya koymustur.[17] Diger sebeplerle kilo kaybedenlerde böyle bir özehige rastlanmaz. Anorektik hastalar iyilestikten sonra da bu immatür sek- resyon örnegini göstermeye devam ederler. Konu ile ilgili bir baska çalisma klomifen sitrat ile yapilmistir. Klomifen normalde östrojenin hipotalamik LRH üzerine olan feedback etkisini bloke ederek gonadotropinleri stimüle eder. Anorektik kizlarda ise, prepubertal kizlarda oldugu gibi klomifene LH cevabi gözlenememistir.[17] Anoreksiya nervozada aktanlan bu bozukluklar açlik ve malnütrisyonun etkileri ile izah edileme- niekte, hipotalamusdan GNRH stimülasyonu yoklugu ve bunun sonucunda gelismesi muhtemel pitüiter reseptör sensitivitesi degisikliklerini düsündürtmektedir.[1,14]

Hipotalamik hipogonadizm olarak özetlenebilecek olan bu durum depresyonda ol- dugu gibi ktsnten hiperkortizolizme ikincildir. Hipotalamustan kortikotropin sakverici hornton (CRH) sahninnndaki artisa bagh olarak, anoreksiya nervozada plazma kortizol, serbest kortizol ve 24 saatlik kortizol düzeylerinde yükselme oldugu gösterilmistir. CRH salgisinin artmasi GNRH sahmmim baskilayabilir ve glukokortikoid konsantras- yonunun yükselmesi gonadal islevleri hipotalamus, hipofiz ve gonad seviyesinde baski- layabilir. CRH, hayvanlarda yentenin azalntasina, hareketin artmasina ve hipotalamik gonadizme neden olmaktadir. anoreksiya nervozada psikofizyolojik beUrtilerin stirnte- sinde CRH salinmimm rolü oldugu

Anoreksiya nervosada arginin vazopresin (AVP) ile ilgili bazi degisiklikler bildiril- mistir. Özellikle, hastaligin tarti kaybi safhasinda ozmotik uyanya A VP yamti azalmis- tir. Hastalar ya diiçiik bazal A VP düzeyine sahiptir ve artan plazma sodyum konsantras- yonuna normalden yavas y amt verir; ya da plazma A VP ve sodyum düzeyi arasindaki çizgisel iliski tamamen bozulmustur. Benzer bir dumm dalia önce ön hipotalamusta yerlesim gösteren ve ozmostat mekanizmasini bozan, fakat nörosekretuvar hücreleri etkilemeyen tümörlerde tammlanmiçtir. anoreksiya nervoza'deki söz konusu degisiklik- ler tedaviden sonra çok yavas düzelir ve normale dönmesi aylar sürebilir. [2] Ozmotik uyanya yamtsizkk gelisen hastalarin çogunda beyin-omurilik sivisma (B O S) A VP salgi- lanmasi da bozulur. En sik görülen degisiklik norm aide birin altinda bir rakam olmasi gereken plazma/BOS A VP oraninin tersine dönmesidir. Bu bulgular santral A VP salgisinin arttigmin ve fakat ozmoreseptör duyarlikgmdaki azalma nedeniyle periferik A VP salgisinin azaldigini göstermektedir. Hayvan deneylerinde A VP verildiginde ögrenilmis aliskanlarin kaybolma süresinin uzamasi, anoreksiya nervozada artan santral AVP'nin patofizyolojide rol oynayabilecegini düçündürmektedir. [2] Bulimiya nervozada ozmotik uyanya A VP yamti azalmakla birlikte plazma A VP ve sodyum düzeyi arasin- daki çizgisel iliski genellikle komnur. bulimiya nervozali hastalarda hipoglisemiye A VP yamti azalmistir. BOS A VP düzeyleri de normalden dalia yüksektir. [2]

Oksitosin düzeyi anoreksiya nervozada azalir ve tedaviyle normale döner. Oksito- sindeki azalma ve AVP'deki artma, anoreksiyali hastanin yemek yemenin sonuçlari (kilo alma) ile ilgili korkularinin artmasina ve bu sorunu giderebilecek yeni ögretilerin engel- lenmesine neden olabilir. Sosyal ve emosyonel gelisimdeki anomaliler oksitosin sistem- leriyle iliskilendirilmistir. Özellikle oksitosin reseptör genindeki belirli bazi tek niikleo- tid polimorfizmleri (SNPs) empati, gtiven ve annelik davramçlanyla iliskili bulunmus- tur. Bu kismen ventral striatumdaki beyin aktivite degisikliklerine baglanmaktadir. DNA metilasyonu gibi epigenetik mekanizmalar çevresel risk faktörleri ile oksitosin mekanizmalari arasindaki bazi etkinlikleri destekleyebilir. Anoreksiya nervozada görü- len sosyal isleme anormallikleri bu metilasyona atfedilebilir. Bununla birlikte kilo kaybi ve diyet içerigindeki degisiklikler gibi hastalikla iliskili faktörler de artmis metilasyona katkida bulunabilir. [4,19,20]

Merkezi Nöropeptid Sistemleri

Östrojen kadinlarda cinsiyet özelliklerinin gelismesini saglayan bir hormon olup etkisini hticre içinde ve hücre yüzeyinde bulunan reseptörlerine baglanarak gösterir. Östrojen, cinsiyet karakterlerinin olusmasinda görev almakla birlikte enerji metabolizmasi, uyku düzeninin saglanmasi, viicut sicakligmin düzenlenmesi, stresle bas edebilme gibi çok sayida metabolik islev de iistlenir. Östrojenin islevini dogm yapmasi, besin alinn ve viicut kitlesinin kontrolünde çok önemlidir. Yapilan klinik çakçmalarda östrojen diize- yindeki ani degisimlerin yeme aliçkankgmda da ani degisimlere neden oldugu gösteril- mistir. Östrojen özellikle cilt alti yag dokusunun artmasinda önemli rol oynar. Östrojen tokluk hissi yaratan glikoz molekiillerine ve diger moleküllere karsi beynin duyarlikgim artmr.[21]

Östrojen reseptörlerinin uyarilmasi hipotalamustaki yiizlerce genin aktivitesinde de- gisime neden olur. Besin alinnm diizenleyen hiicreler özellikle östrojenden etkile- nir.[21,22] Ergenlik döneminde artan östrojen düzeyine beynin anormal bir tepki ver- mes! nin, anoreksiya nervozanin gelismesinde önemli rol aldigi diiçiiniilmektedir. Anoreksiya nervoza hastalarinda östrojen reseptörlerinin bazi tiplerinde bozukluk oldugu gösterilmistir. Bunlardan birindeki bir mutasyon östrojenin islevlerini engellerken diger reseptör tiplerinin daha aktif olmasinin da yolunu açmaktadir.[21] Dolayisiyla böyle bir dengesizligin yeme bozukluklarinin meydana gelmesinde önemli bir rolü alabilir.

Hipotalamus besin alinn ve vücut agirligim ayarlayan hormonal ve nöral sinyal yol- larinin entegre edilmesinde merkezi bir rol oynar. [23] Hipotalamustaki arkuat çekirdek nöronlari bu siireçte özeUikle önemhdir. Enerji dengesinin komnmasinda paraventrikü- ler çekirdek (PVN), lateral hipotalamik alan (LHA) ve ventromedial çekirdek (VMN) diger önemli alanlardir. Sekil 1'de görüldügü gibi kontrolü saglayan nöropeptidler tidier arasinda proopiomelanokortin (POMC), nöroppeptid-Y(NPY), galanin, CRH, kolesi- tokinin (CCK), oreksin ve hipokretin gibi pep tidier bulunur. [2,23,24]

BuHmiya nervozali hastalarda yapilan çakçmalarda standart test yemegine y amt olark salinan CCK kontrol gmbuna göre dtiçtik bulunmustur. Lenfositlerde ve BOS'ta ôlçtilen bazal CCK degerleri de dtiçtik görünmektedir. Dtiçtik CCK yamti buHmiya nervozali hastalarda saptanan yemek sonrasi doygunluk hissi yoklugunda rol oynayabi- Hr. Anoreksiya nervozali hastalarda yapilan CCK çakçmalar daha az tutarli sonuçlar vermittln [25]

1994 yilinda kesfedilen leptin, yag dokusunda sentezlenir. Yari ôrnrü yaklasik 30 dakikadir ve pulsatil olarak yemeklerden 2-3 saat sonra salgilanir. Diurnal bir ritmi vardir ve sabah erken saatlerde pik yaparken ögleden sonra en dtiçtik düzeye iner.[26] Semrn dtizeyi kadinlarda erkeklere oranla daha yüksektir. Bu dumm kadinlarda yag dokusu fazlaligi ve dit altVvisserai yag oraninin daha fazla olmasiyla açiklanmaktadir. Leptin düzeyinin ana belirleyicisi vücut yag kitlesi ve vücut kitle indeksidir.[27] Leptin hipotalamusla siirekli iletisim halindedir ve dolasimdaki leptin dtizeyi saghkh bireylerde enerji kaynaklarinin göstergesi gibi çahçir.[22] Leptinin viicuttaki rolü, beyin tizerinde besin alimi ve enerji metabolizmasini negatif geribesleme ile dtizenlemek ve obeziteyi engehemektir. Aynca dnsel gelisim, tírente, hematopoez, immünite, anjiogenez ve osteogenezde de önemli rolleri oldugu saptanmistir.[14] [14]

Östrojen, leptin salgilayan yag dokusunu artirmakla birhkte hipotalamusun leptine duyarhligim da artinr. [22] Arkuat çekirdekteki nöronlar leptine yamt verir ve besin ahnnni baskilar. Leptinin etki mekanizmasi, birçok hipofiz hormonunun dtizenlenme- sinde görev alan ve asil etki si istahi artirmak olan nöropep tid-Y nin ve agouti-iliskili protein (AgRP)'nin arkuat çekirdekten sakmmim baskilamaktir. Leptin aynca pro- opiomelanokortin (POMC) ve alfa-melanosit uyarici hormon gibi besin alinnni baski- layan medyatörleri aktive eder.[23,28] Leptinin santral monoamin islevlerini dtizenle- yen bir araci olarak çaliçtigi bihnmektedir. Dolasimdaki leptin stresle indtiklenen do- pantin sakninu ile pozif yönde iliskilidir. Leptin genindeki ahelik varyasyonlar agn stresörüne yamt olarak sahnan dopamin dtizeyiyle iliçkihdir. Dolayisiyla, metabolik islevlerle iliskili strese yamt olarak ortaya çikan dopamin nörotransmisyonunda leptinin dtizenleyid olarak görev yaptigmi ve kisiler arasi farkhliklan açiklayabilir.[29] [29]

Enerji dengesinde hipotalamustaki çekirdeklerin aktivitesi de farklidir. Paraventri- ktiler çekirdek (PVN) lezyonlari obezite ile sonuçlanirken, lateral hipotalamik alan (LHA) lezyonlari anoreksi ile sonuçlamr.[30] Viicutta kilo kaybi basladiginda LHA nöronlari aktive olur ve besin ahnn artinlirken, enerji harcamasi azahr. Bunun tersine kilo aliminda, PVN nöronlari aktive olur ve istah azahrken enerji harcamasi da artar. Tüm bu sistemde leptin, beyinde kilo alimina neden olan anabolik sinyal iletimini aktive ederek fazla kilo alimina engel olur.

Günümüzde leptin eksikliginin veya leptine direncin obezite ile sonuçlandigi bilin- mektedir.[31] Anoreksiya nervozali hastalarda leptin düzeylerinin çok diiçük oldugu gösterilmistir. Hasta tedaviye yanit verip kilo aldiginda leptin düzeyinde de artis görü- lür. Hipotalamusta leptin gibi vücut agirligmi düzenlemede rol oynayan bir diger mole- kül olan adiponektin düzeyleri anoreksiya nervoza tipine göre degismektedir.[32,33]

Ilginç olarak, anoreksiya nervozali hastalarda dolasimdaki istah açici bir nöropeptid olan AgRP düzeyi yüksek bulunmus ve AgRP'nin kodlama bölgesindeki bir polimor- fizmin anoreksiya nervoza ile iliskili oldugu gösterilmistir.[34] Çok yeni bir arastirma- nin sonuçlarina göre, her biri farkli dokuda salinan ve bir kisnunm glukoz ve yag asidi metabohzmasinda ayri ayri önemli rolleri olan 15 tiyeli bir hormon ailesi, Clq/TNF- iliskili proteinler, (CTRP1-15) tammlannuçtir. CTRP13'ün beyinde bir anoreksijenik (istah kesici) sinyal olarak etki göstermekte ve bu sekilde besin alinu ve vücut agirligmi düzenlemektedir. Bu çahçmanm in vivo sonuçlari, CTRP13 ve AgRP'nin besin alimin- da bir nöral geribesleme döngüsü olusturdugunu ve bu geribesleme mekanizmasinin egzersiz-temelli anoreksiya (ABA) fare modelinde bozulmus oldugunu göstermistir. Insan ve farelerde CTRP13'ün islevsel C1q yumaginda %96 oraninda aminoasit ben- zerligi ve doku ekspresyon profilini paylaçirlar. [35,36] Anoreksik dummda hipotalamik nöronlar CTRP13 ekspresyonunu (salinmum) degistirmek için uygun sekilde yamt veremeyebilir. Bu nedenle, anoreksi-benzeri bir dummda, hem istah açici (AgRP) ve hem de istah kesici (CTRP13) genlerinin israrli sekilde yüksek ekspresyonu anoreksiya nervozanin patogenezinde nedensel olarak baglantili olabihr.[35]

Pro-opiomelanokortin (POMC) hipotalamik-pituiter-adrenal eksende amelanosit stimüle edici hormon (α-MSH), adrenokortikotrofik hormon (ACTH) ve β-endorfin gibi gibi bir seri hormon yapiminda rol ahr. POMC'den yapyilan bu nöropeptidler tidier melanokortin-4 reseptörünün (MC4-R) fizyolojik agonistidir. Norm aide α-MSH hormon, artmis leptin düzeyine bagli olarak hipotalamusda sentezlenir, anoreksijenik bir peptid olan a- MSH enerji harcamasini arttirir ve besin ahnum azaltir. POMC mutasyonu erken baslayan obezite ve hiperfaji (asiri yeme) ile birhkte POMC'den yapilan nöropeptidlerin eksikligine bagli pigmentasyon degisikligi, adrenal yetersizlik gibi bir seri belirti izlenmiçtir. [3 7,38] Bir çakçmada kontrol gmbu olan obezlerde %14.2 olan "tikmircasma yeme'' sikligi, MC4-R mutasyonu olanlarin hepsinde bulunmustur. Uygun çevresel sartlar olustugunda bu gen mutasyonlari obeziteyle sonuçlanan yeme davramçlarma yol açabilmektedir.[39]

1999 yihnda kesfedilen ghrelin, gastrointestinal sistem tarafindan üretilen ve mer- kezi etki ile yeme davranisi ve vücut agirhginm düzenlenmesinde görev alan bir peptid hormondur. Ilk yillarda, büyüme hormonu sahmnum arttinci bir hormon olarak görülse de, son yillarda, istah ve agirligm dtizenlenmesi üzerine etkileri daha çok dikkat çekmis- tir.[ 14,40] Esas olarak midede üretilmekle birhkte daha kiiçük miktarlarda bagirsak, hipofiz, böbrek, plasenta ve hipotalamusta da yapilmaktadir. Enerji dengesini saglamak tizere merkezi sinir sisteminde hipotalamusta oreksijenik etkisi ortaya çikar. Insanlarda ghrelin düzeyleri obesitete ve kalori alinu ile azalmakta, açhkta ve anoreksiya nervozali hastalarda artmaktadir. Buradan yola çikarak ghrehnin enerji depolarinin bosalmasini ve kaseksiyi önleyen bir hormon oldugu, her ögtin öncesi düzeylerinde artis olmasi nede- niyle istahi uyardigi düsünülmektedir. Ghrehnin yag dokusunu ve istah arttinci nin büyüme hormonu üzerine olan etkilerinden bagrntsrz oldugu belirtilmektedir. [41- 43]

Beyinde hipotalamik nukleusta, hipokampusta, substansia nigrada, ventral tegmen- tal bölgede, dorsal ve median rafe çekirdeginde ghrelin reseptörleri bulunmakta- dir.[ [41,44] Son yillarda enerji metabolizmasinin düzenlenmesinde ghrelinin de, leptin gibi yukarida sözedilen hipotalamik peptiderjik sistemler içinde yer aldigi gô sterling tir. Ghrelinin santral olarak verilmesi sonrasyinda hücresel aktiviteyi gösteren ve erken bir proto-onkogen olan c-fos'un NPY ve AGRP hücrelerinin bulundugu mediyal arkuat çekirdekte aktivitesinin arttigi izlenmistir. Ghrelinin santral sinir sisteminde istah arttirici etkilerini esas olarak bu iki sistem üzerinden yaptigi düÿünülmektedir. [45,46] Nöropeptit Y, Y1 reseptör antagonistleri ile birlikte verilen ghrelinin retain arttirmamasi bu gôrtiÿü desteklemektedir. Ancak son yillarda NPY den yoksun farelerde ghrelinin istah üzerinde düzenleyici etkilerinin devam etntesi, ghrelinin enerji dengeleri üzerine etkilerinin düzenlenmesinde AGRP sisteminin anahtar rol oynadigini düsündürmekte- dir.[ [41,46]

Yente bozukluklarinin ntoleküler tentelinde ortak paydayi olusturan en giiçlii aday- lardan biri de serotonindir. Triptofandan sentezlenen bir monoamin nörotransmitter olan serotonin motivasyon, retail, beslenme, vücut agrrhgrnrn düzenlenmesi, cinsellik ve uyku üzerinde düzenleyici etkileri bulunmaktadir. Serotonin büyük oranda beyinde olntak üzere, mide, bagirsak ve plateletlerde de sentezlenir. Yapilan ç apuntalar serotoni- nin en az yedi farkli reseptörü oldugunu göstermistir. Anoreksiya nervozali hastalarda serotoninin bazi reseptörlerinde azalma oldugu, bulintiya nervozali hastalarda ise sero- tonin tasiyici sistemlerinde ve reseptör sayilarinda artma oldugu ve reseptör aktivitele- rinde degisiklikler saptandigi belirtilmektedir. [47] Serotonin reseptörlerinin düzenlen- ntesinde östrojenin önentli islevi vardir. Dolayisiyla östrojen metabolizmasindaki bir bozuklugun serotoninin islevlerini oluntsuz yönde etkilemesi beklenebilir.[22]

Endokanabinoid sistem yaygin bir hücrelerarasi sinyal sistentidir ve enerji dengesin- de kritik rol oynamaktadir. Bu nedenle, obezite ve diger yente bozukluklari gibi enerji dengesinin bozulntasryla karakterize hastahklarrn ele alinmasinda ilginç bir hedef olarak görülmeye ba^lanntr^trr. Yente davranisi ve yentegin ödtillendirici özellikleriyle ilgili beyin devrelerinde endokanabinoid sistem sistem önentli rol oynadigindan, arastirmala- rin odagi haline gelmistir. Bununla beraber, kanabinoidlerin yente bozukluklarinda potansiyel terapötik geçerligi üzerine yapilan çalr^ntalar henüz yetersizdir.[48]

Hipotalamik-Pitüiter-TiroidEkseni

Anoreksiya nervozada bazal tiroid hornton düzeyleri ötiroid hasta sendromunda görülen tabloya benzer: normal veya düsük normal T4, normal serbest T4 ve düsük serum T3 konsantrasyonu. 'Reverse' T3 konsantrasyonunun yükselebilecegi bildirilmistir. Bu bulgular periferik T4-T3 dönti^üntünün azalntasr nedeniyle göreceli olarak artan T4'ün deiyodinasyon için daha fazla iç halka saglantasrnm sonucudur. TRH'ya TSH yaniti nicel olarak normal bulunntakla birlikte gecikmistir.[2,14] [2,14]

Anoreksiya nervozada plazma ve idrar norepinefrin dtizeyi de azalmistir. T3 ve ka- tekolamin konsantrasyonlarinin azalntasr bazal metabolik hrzm dü^ntesine ve bradikar- diye neden olabilir. Tiroid horntonlarr ve katekolaminler termogenezis ve enerji nieta- bolizntasrnda rol oynarlar. Tedaviden sonra katekolamin düzeyleri normale dönerken T3 konsantrasyonundaki düsüklük uzun süre devam edebilir. [2,14,49] Bulintiya nervozali hastalarda, özellikle bulimiya ataklarinin durmasindan bir süre sonra, tiroid hor- monlari ve katekolamin konsantrasyonlari ile bazal metabolizma hizinda azalma görü- lür.[50]

Anoreksiya nervozada büyüme hormonu (GH) yükselir, insülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I) düzeyi dtiçer. GH ytikseHçi son yillarda, anoreksiya nervozada artan ghrelin düzeyi ile açiklanmaktadir. GH bazal ve pulsatil salimmi artar. GH'nin bihnen bir etkisi de, periferde T4'ün T3'e dônüçtürtilmesi üzerinedir. anoreksiya nervozada görülen düçtik T3 sendromunda, GH aktivitesi yetersizliginin rol oynadigi, periferik bir GH direnci oldugu düçünülmektedir. [14] Rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) verilen anoreksiya nervoza hastalarinda IGF-I düzeylerinin arttigi, tiroid hor- monlarinda düzelme oldugu, termogenezde iyilesme sonucu vücut isisinda düzelme oldugu, kan glukoz düzeylerinde artis oldugu ve sonuç olarak da, vücut agirliginda düzelme oldugu gô sterilmiçtir. [51 ]

Kemik Metabolizmasindaki Etkilesimler

Anoreksiya nervozada düçtik IGF-1 ve ytiksek GH düzeyleri ve periferik GH direnci söz konusudur. Bu durum, metabolik yakitlarin düçtik olmasi nedeniyle GH'ye reseptör düzeyinde ve reseptör sonrasindaki periferik duyarkligin azalmasina bagkdir. Düçtik IGF-1 düzeyi kemik matriks yapinnm etkileyecegi için, hastalarin %50'sinden fazlasin- da osteoporoz gôrülniektedir. [14,52] Osteoporoza katkida bulunan diger etkenler ise hipogonadizm, hiperkortizolizm, beslenme yetersizligi, yetersiz kalsiyum ve D vitamini ahnn ve açin egzersizdir. Hipoöstrojenemi önemli bir etken gibi görünse de, anoreksiya nervozada osteoporoz için verilen östrojen tedavisinin etkili olmadigi bildirilmis- tir.[2,14] anoreksiya nervozada kemik yogunlugunun daha çok serum IGF-1 konsant- rasyonu, vücut kitle indeksi ve yag kitlesi ile orantili oldugu gösterilmistir.[53]

Leptinin osteoblastik aktiviteyi artirdigi ve kemik olusumunu hizlandirdigina yöne- lik bulgular mevcuttur.[14] anoreksiya nervozada azalan yag dokusu ile birhkte leptinin azalmasi osteoblastik aktivitenin azalmasina neden olmaktadir.

Sirkadyen Ritimler

Fazla yag dokusu ve degismis vücut yag dagilinn obesiteyle iliskili bozukluklar (orne- gin, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastahklar) için önemli bir risk faktörüdür. Adipokinler (ömegin, leptin ve adiponektin) yag dokusundan salgilanmakta olan baçhca bioaktif peptidlerdir. Bunlar enerji ve vasküler dengenin düzenlenmesi ve bagiçikhkta önemli rol oynarlar. Obez kisilerde leptin ve adiponektinin 24 saatlik salinim profilleri- nin bozulmus oldugu bildirilmistir. Bu adipokinlerin yaglari parçalara ayirma, insülin sensitivitesi ve bagisiklikta önemli rolleri oldugu biHnmektedir. Leptinin metabolik etkileri birincil olarak beyindeki aktivitelerini kapsar. Adiponektin ise birincil olarak periferik hedef dokuda etki gösterir. Adipokinler insanlarda sirkadyen modda salindik- larmdan, metabolik dengenin saglanmasi için adipokin saHmminm düzenlenmesi ônemHdir. Aynca leptin gibi bazi adipokinlerin uykunun düzenlenmesinde önemli oldugu da gô sterilmiçtir. [54]

Çinko

Çinko büyüme, tíreme, bagiçikli ve antioksidan sistemlerde önemli islevleri olan ytizler- ce enzimin temel bilesenidir. Çinko olmadiginda bu enzimlerin etkinligi kismen ya da tamamen yok olur. Deney hayvanlarinda yapilan çalismalarda çinko eksikliginin ano- reksiya nervozaya neden oldugu gösterilmistir. Insanlarda çinko eksikliginin büyüme geriligine ve istahta baskilanmaya neden oldugu bilinmektedir. Çinko eksikliginin pek çok bulgusu, örnegin gelisme geriligi, kilo kaybi, depresyon ve anoreksiya nervozali hastalarda da görülmesi ve anoreksiya nervoza hastalarinin çogunda da çinko eksikligi ve bagirsaklarinda çinko emiliminde sorunlar olnrasr nedensel bir iliskinin varligini düçündürnrektedir. Ayrica anoreksiya nervoza tedavisinde çinko takviyesi yaninda çoklu mineral, onrega-3 yag asitleri ve vitamin destegi hastalarda pozitif yöndeki gelismeleri hrzlandrrnraktadrr. [22,55]

Sonuç

Kilo kontrolü ve istahin nöropeptid ve endokrin nrodülasyonunun anlasilmasindaki artis anoreksiya nervoza ve bulimiya nervoza basta olnrak tizere yeme bozukluklari patogene- zine rçrk tutabilecegi gibi yeni tedavi olanaklari da saglayacaktir. Anormalliklerin pato- lojik yeme davranisinin öncülü nrü yoksa bir sonucu mu oldugunu belirlemek yeme bozukluklarinin en büyük sorunudur. Hayvan nrodellerinin çogu birçok özgül sistem içinden sadece bir veya ikisini tanimlamaktadir. Britün bu sistemler arasindaki etkile- çinrler hakkindaki bilgimiz oldukça sinirli oldugundan bugün için sayisiz interaktif yolaklari tam olarak eslemek nrümkün degildir.

References

Kaynaklar

1. Sofuoglu S. Psikiyatrik bozukluklarda nöroendokrin degisiklikler. Türkiye Klinikleri Tip Bilimleri Dergisi 1985; 5:27-32.

2. Tarim Ö. Endosistemik etkilesimler. Güncel Pediatri 2004; 2:120-123.

3. Öztürk O, Ulusahin A. Ruh Sagligi ve Bozukluklari, 11. Baski, Ankara, 2008.

4. Kim YR, Kim JH, Kim MJ, Tresure J. Differential methylation of the oxytocin receptor gene in patients with anorexia nervosa: a pilot study. PloS One 2014; 9:e886673.

5. Kaye W. Eating disorders: hope despite mortal risk. Am J Psychiatry 2009; 166:1309-1311.

6. Neumarker KJ. Mortality and sudden death in anorexia nervosa. Int J Eat Disord 1997; 21:205-212.

7. Halmi KA. Eating disorders: In Comprehensive Textbook of Psychiatry, Volume II (Eds BJ Sadock, VA Sadock):. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins ,2000.

8. Marcus MD, Wildes JE. Eating disorders. In: Goldman's Cecil Medicine. 24th ed. (Eds L Goldman, AI Schafer AI):226. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2011.

9. Treasure J, Claudino AM, Zucker N. Eating disorders. Lancet. 2010; 375:583-593.

10. Allison KC, Stunkard AJ, Their SL. Overcoming the Night Eating Syndrome: A Step-By-Step Guide to Breaking the Cycle. Oakland, CA, New Harbinger, 2004.

11. Tunçbilek E. Obesite genetik bir hastalik midir? Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Dergisi 2005; 48:101-108.

12. Pinel JP, Assanand S, Lehman DR, Hunger, eating and ill health. Am Psychol 2000; 55:1105-1116.

13. Janas-Kozik M, Zejda J, Stochel M, Brozek G, Janas A, Jelonek I. Orthorexia- a new diagnosis? Psychiatr Pol. 2012; 46:441- 50.

14. Annagür BB, Bozkurt Zincir S. Anoreksiya nervozada hormonal degisimler. Düsünen Adam Psikiyatri ve Nörolojik Bilimler Dergisi 2012; 25:63-69.

15. Morimoto Y, Oishi T, Hanasaki N, et al. Interrelations among amenorrhea, serum gonadotropins and body weight in anorexia nervosa. Endocrinol Jpn 1980; 27:191-200.

16. Vigersky RA, Loriaux DL, Andersen AE, Lipsett MB. Anorexia nervosa: behavioural and hypothalamic aspects. Clin Endocrinol Metab1976; 5:517-535.

17. Lipton MA, DiMascio A, Killam KF. Psychopharmacology: A Generation and Progress. Raven Press. New York, 1981.

18. Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW. Interactions between the hypothalamic- pituitary-adrenal axis and the female reproductive system: clinical implications. Ann Intern Med 1998; 129:229-240.

19. Krueger F, Parasuraman R, Iyengar V, Thornburg M, Weel J, Lin M et al. Oxytocin receptor genetic variation promotes human trust behavior. Front Hum Neurosci 2012; 6:4.

20. Kumsta R, Hummel E, Chen FS, Heinrichs M. Epigenetic regulation of the oxytocin receptor gene: implications for behavioral neuroscience. Front Neurosci 2013; 7:83.

21. Young JK. Anorexia nervosa and estrogen: current status of the hypothesis. Neurosci Biobehav Rev 2010; 34:1195-1200.

22. Coskun A. Yeme bozukluklarinda moleküler mekanizmalar. Bilim ve Teknik 2012; 2:58-62.

23. Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404:661-671.

24. Kaye WH. Neuropeptide abnormalities in anorexia nervosa. Psychiatry Res 1996; 62:65-74.

25. Bailer UF, Kaye WH. A review of neuropeptide and neuroendocrine dysregulation in anorexia and bulimia nervosa. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2003; 2:53-59.

26. Sinha MK. Human leptin: the hormone of adipose tissue. Eur J Endocrinol 1997; 136:461-464.

27. Ostlund RE, Yang JW, Klein S, Gingerich R. Relation between plasma leptin concentration and body fat, gender, diet, age and metabolic covariates. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3909-3913.

28. Eckert ED, Pomeroy C, Raymond N, Kohler PF, Thuras P, Bowers CY. Leptin in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:791-795.

29. Burghardt PR, Love TM, Stohler CS, Hodgkinson C, Shen PH, Enoch MA et al. Leptin regulates dopamine responses to sustained stress in humans. J Neurosci 2012; 32:15369-15376.

30. Coleman DL. Obese and diabetes: Two mutant genes causing diabetes-obesity syndromes in mice. Diabetologia 1978; 14:141-148.

31. McConway MG, Johnson D, Kelly A, Griffin D, Smith J, Wallace AM. Differences in circulating concentrations of total, free and bound leptin relate to gender and body composition in adult humans. Ann Clin Biochem 2000; 37:717-723.

32. Misra M, Miller KK, Cord J, Prabhakaran R, Herzog DB. Relationships between serum adipokines, insulin levels, and bone density in girls with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2046-2052.

33. Nogueira JP, Maraninchi M, Lorec AM, Corroller AB, Nicolay A et al. Specific adipocytokines profiles in patients with hyperactive and/or binge/purge form of anorexia nervosa. Eur J Clin Nutr 2010; 64:840-844.

34. Vink T, Hinney A, van Elburg AA, van Goozen SH, Sandkuijl LA. Association between an agouti-related protein gene polymorphism and anorexia nervosa. Mol Psychiatry 2001; 6:325-328.

35. Byerly MS, Swanson R, Wei Z, Seldin MM, McCulloh PS, et al. A Central Role for C1q/TNF-Related Protein 13 (CTRP13) in Modulating Food Intake and Body Weight. PLoS ONE 2013; 8:e62862.

36. Wei Z, Peterson JM, Wong GW. Metabolic regulation by C1q/TNFrelated protein-13 (CTRP13): activation OF AMP-activated protein kinase and suppression of fatty acid-induced JNK signaling. J Biol Chem 2011; 286:15652-15665.

37. Loos RJ, Bouchard C. Obesity-is it a genetic disorder? J Intern Med 2003; 254:401-425.

38. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O'Rahilly S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med 2003; 348:1085-1095.

39. Branson R, Potoczna N, Kral JG, Lentes KU, Hoehe MR, Horber FF. Binge eating as a major phenotype of melanocortin 4 receptor gene mutations. N Engl J Med 2003; 348:1096-1103.

40. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402:656-660.

41. Tschöp M, Smiley D, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000; 407:908-913.

42. Gregory JW, Greene SA, Jung RT, Scrimgeour CM, Rennie MJ. Metabolic effects of growth hormone treatment: an early predictor of growth hormone response? Arch Dis Child 1993; 68:205-209.

43. Yis U, Öztürk Y, Büyükgebiz B. Ghrelin: enerji metabolizmasinin düzenlenmesinde yeni bir hormon. Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Dergisi 2005; 48:196-201.

44. Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 2001; 409:194-198.

45. De Ambrogi M, Volpe S, Tamanini C. Ghrelin: central and peripheral effects of a novel peptydil hormone. Med Sci Monit 2003; 9:217-224.

46. Hewson AK, Dickson SL. Systemic administration of ghrelin induces Fos and Egr-1 proteins in the hypothalamic arcuate nucleus of fasted and fed rats, J Neuroendocrinol 2000; 12:1047-1049.

47. Pichika R, Buchsbaum MS, Bailer U, Hoh C, Decastro A, Buchsbaum BR et al. Serotonin transporter binding after recovery from bulimia nervosa. Int J Eat Disord 2012; 45:345-352.

48. Marco EM, Romero-Zerbo SY, Viveros MP, Bermudez-Silva FJ. The role of the endocannabinoid system in eating disorders: pharmacological implications. Behav Pharmacol 2012; 23:526-536.

49. Obarzanek E, Lesem MD, Jimerson DC. Resting metabolic rate of anorexia nervosa patients during weight gain. Am J Clin Nutr 1994; 60:666-675.

50. Altemus M, Hetherington MM, Flood M, Licinio J, Nelson ML, Bernat AS, Gold PW. Decrease in resting metabolic rate during abstinence from bulimic behavior. Am J Psychiatry 1991; 148:1071-1072.

51. Hashizume K, Suzuki S, Komatsu A, Hiramatsu K, Mori J, Yamazaki M et al. Administration of recombinant human growth hormone normalizes GH-IGF1 axis and improves malnutrition-related disorders in patients with anorexia nervosa. Endocr J 2007; 54:319-327.

52. Gianotti L, Broglio F, Aimaretti G, Arvat E, Colombo S, Di Summa M et al. Low IGF-I levels are often uncoupled with elevated GH levels in catabolic conditions. J Endocrinol Invest 1998; 21:115-121.

53. Grinspoon S, Baum H, Lee K, Anderson E, Herzog D, Klibanski A. Effects of short-term recombinant human insulin-like growth factor-I administration on bone turnover in osteopenic women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3864-3870.

54. Maury E, Ramsey KM, Bass J. Circadian rhythms and metabolic syndrome: from experimental genetics to human disease. Circ Res 2010; 106:447-462.

55. Jing MY, Sun JY, Weng XY. Insights on zinc regulation of food intake and macronutrient selection. Biol Trace Elem Res 2007; 115:187-194.