Zaman Algisi ve Psikiyatrik Bozukluklar/Time Perception and Psychiatric Disorders

Headnote

ÖZET

Zamani algilama becerisi, günlük yasamimizin her alaninda kullandigimiz, davranislarimizin olusmasinda ve sürmesinde bize rehberlik eden, evrimsel açidan bakilacak olursa hayatta kalmamizi saglayan yeteneklerden birisidir. Zaman algisini anlamamizda, içsel saat modelleri yardimci olmaktadir. Zaman algisinin kisiler ve belirli durumlar arasinda degiskenlik gösterdigi bilinmektedir. Bu degiskenlik dikkat ile ilgili süreçler, içsel saatin hizi ve bellek birimi ile ilgili mekanizmalarla açiklanmaktadir. Zaman algisinin ön planda dopamin ve asetilkolin aktivitesi ile iliskili oldugu öne sürülmüstür. Kokain ve amfetamin gibi dopamin agonisti olan psikoaktif maddelerin içsel saat hizini arttirarak zaman algisinda degisime sebep oldugu gösterilmis olup, diger taraftan bazi antipsikotikler içsel saat hizini yavaslatarak zaman algisinda tersi yönde bir degisime sebep olmaktadirlar. Benzer sekilde bazi psikiyatrik bozukluklarda zaman algisi etkilenmektedir. Zaman algisindaki sapma ile psikiyatrik bozuklar arasinda etiyopatolojik bir iliski bulunabilecegi öne sürülmüstür. Bu yazida; sizofreni, dikkat eksikligi ve hiperaktivite bozuklugu, depresyon, anksiyete bozukluklari ve kisilik bozukluklarinda görülen zaman algisi degisiklikleri kisaca gözden geçirilmistir..

Anahtar Sözcükler: Zaman algisi, psikiyatrik bozukluklar, depresyon.

ABSTRACT

Time perception is an ability which we use in every moment of daily life, that guides the formation and continuation of our behaviors and from an evolutionary perspective ensures survival. Internal clock models help us to understand time perception. Time perception is known to vary between individuals and particular situations. This variability is explained with the mechanisms which is associated with the processes related to attention, the speed of the internal clock and the memory unit. It is suggested that time perception is mainly associated with the activities of dopamine and acetylcholine. Some dopaminergic psychoactive substances like cocaine and amphetamine have all been shown to change time perception by increasing the speed of internal clock while on the other hand some antipsychotic drugs make an opposite change in time perception by descreasing the speed of the clock. Similarly, time perception is affected in some psychiatric disorders and an ethiopathological relationship between time perception disturbances and psychiatric disorders is suggested. In this article time perception changes in schizophrenia, attention deficit/hyperactivity syndrome, depression, anxiety disorders and personality disorders are briefly reviewed.

Keywords: Time perception, psychiatric disorders, depression.

Zaman algisini anlayabilmek için önce zamanin dogru tanimini yapmak gerekmektedir. Diger yandan zamanin tanimini yapabilmek pek kolay degildir. Örnegin Türk Dil Kurumu Türkçe Sözlük zamani; bir isin, bir olusun içinde geçtigi, geçecegi veya geçmekte oldugu süre veya vakit olarak tanimlamaktadir fakat tanimin içeriginde "zaman" kelimesini kullanmamak için zorlanilmis, süre ve vakit terimleri ile kelime oyunu yapilmistir.[1] Zamani kisaca hareketin ölçüsü olarak tanimlamak mümkündür. Zaman algisi ise yasantilarin, duygularin ve deneyimlerin sayi ve süresinin öznel olarak tahmin edilebilmesini ve/veya algilanmasini ifade eder.

Zamani algilama becerisi, basarili davranis stratejileri gelistirmek için temel gereksinimlerden biridir. Ayrica zaman algisi, birçok karmasik davranisin gerçeklesmesinde yardimci rol oynamaktadir.[2] Organizmalarin zamani etkin kullanabilmek için yararlandigi, hassasiyet dereceleri farkli birçok sistem bulunmaktadir; yaklasik 24 saat döngüsü olan sirkadiyen ritimler, saniyelerdakikalar düzeyindeki zaman araligini tahmin etme ve algilama becerisi ve milisaniye düzeyinde zamanlama bunlar arasinda sayilabilir. Saniyeler ve dakikalar düzeyindeki zaman araliginin tahmin edilerek belirlenmesi, sirkadiyen ritmlere göre bazi önemli farkliliklar göstermektedir. En önemli farklardan birisi, süre belirlemenin uygulama özellikleri açisindan biyolojik saate göre çok daha esnek olmasidir. Örnegin bir süre belirlemesi yapmak istedigimizde bir uyari ile islemi baslatabilir ya da sonlandirabiliriz. Bir sürenin subjektif olarak belirlenmesi, sirkadiyen ritimlerin tipik salinimsal özelliklerini göstermez. Ikincisi, zaman araligi belirleme islevinin sirkadiyen ritme göre çok daha esnek olmakla beraber hassasiyet derecesinin düsük olmasidir. Yirmidört saatlik uyku-uyaniklik döngüsü, vücut isisi ve bazi hormonal aktivitelerimize rehberlik eden sirkadiyen ritimler ve bu ritimleri olusturan biyolojik saat 24 saatlik döngü boyunca sadece dakikalik sapmalar gösterir. Üçüncüsü, zaman araligi tahmininde süre belirlemesinin ölçeklenebilir özellik göstermesidir. Yani tah- min edilmesi gereken zaman araligi süresi arttikça buna bagli olarak standart sapma orantili olarak artmaktadir.[3, 4]

Bu makalede, zaman algisi süreçleri, nörobiyolojisi, alkol ve madde kullaniminin zaman algisi üzerine etkileri ile psikiyatrik bozukluklarla zaman algisinin iliskisi kisaca gözden geçirilmistir.

Zaman Algisi Mekanizmasi

Memelilerde metabolik ve davranissal aktiviteleri kontrol eden sirkadiyen saat, hipotalamusun ön kismindaki suprakiazmatik çekirdekte yer almaktadir.[3] Otomatik motor kontrolden sorumlu milisaniye düzeyinde zamanlama becerisi ise serebellumdan kaynaklanmaktadir.[5,6] Sirkadiyen saat ve milisaniye düzeyinde zamanlama, göreceli olarak beynin belli bölgelerine daha lokalize iken, bilissel olarak kontrol edilebilen, daha esnek özelliklere sahip olan saniyeler-dakikalar düzeyindeki zamanlama, beyindeki talamo-kortiko-striatal döngünün aktivasyonunu gerektirmektedir. Bu alanda yapilan nörogörüntüleme çalismalari özellikle bazal ganglion, destekleyici motor alan, prefrontal korteks ve posterior pariyetal korteksin rolünü vurgulamaktadirlar.[7-12] Ortuno ve arkadaslarinin zaman algisinda fonksiyonel nöral ag ile ilgili metaanaliz çalismalarinda; pozitron emisyon tomografisi (PET) ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) teknikleri ile yapilmis 35 çalisma degerlendirilmis, zaman algisi isleminin beynin frontal (BA: 6, 8, 10, 12), parietal (BA: 11, 13), temporal (BA: 14-16), putamen, talamus ve serebellum bölgelerinde aktivasyona neden oldugu bildirilmistir.[13]

Zaman araligi tahmininin mekanizmasi ile ilgili olarak birçok içsel saat modeli öne sürülmüs olmakla beraber bu modellerin temel ortak noktasi saat, bellek ve karar verme-karsilastirma birimlerinden olusmalaridir.[2-4] Saat biriminde, belli bir sinyal sonrasi pacemaker ile akümülatör arasindaki anahtar kapanir ve pacemakerin olusturdugu atimlar akümülatör tarafindan lineer bir sekilde toplanarak sayilmis olur. Sonuç bellek bölümündeki belli sürelere denk gelen referans degerlerle karsilastirilir. Karar verme-karsilastirma birimi ise, yeni verinin bellekteki eski zamansal deneyimlerle iyi eslesip eslesmedigini denetler. Saat bileseninin kaydettigi deger ile referans bellekteki deger arasindaki benzerlik belli bir esik degerinin üzerindeyse zaman araligi tahmini ile ilgili bir yanit olusmus olur.[2-4] (Sekil 1).

Bu içsel saat prototipi temel alinarak birçok model tanimlanmistir.[15] Zaman algisi ile ilgili modeller baslica üç grupta toplanabilir. Bunlar; hiz saptayici-akümülatör (pacemaker-accumulator) modelleri, islem-bozulma (process-decay) modelleri ve salinim/çakisma-saptanma (oscillator/coincidencedetection) modelleridir. Içsel saat modelleri temel alinarak yapilan incelemeler sonucunda, zaman algisinin kisiler arasinda degiskenlik göstermesinin farkli mekanizmalara bagli olabilecegi öne sürülmüstür. Bu mekanizmalar; dikkat ile ilgili süreçler, içsel saatin hizi ve bellek birimi olarak siralanabilir.[15]

Zaman algisi ile 'dikkat' arasindaki iliskinin açiklanmasinda, davranissal ve nörobiyolojik veriler tarafindan desteklenen zaman-paylasim hipotezi ön plana çikmaktadir. Zaman-paylasim paradigmasi, dikkatimizi zamansal sürece yogunlastirmadigimiz durumlarda sürelerin oldugundan kisa olarak algilanmasi, buna karsilik zamansal sürece yogunlastigimizda ise sürenin uzun olarak algilanmasi gibi basit bir gözlem üzerine kurulmustur.[16] Iki görev paradigmasini kullanan zaman algisi çalismalarinda, katilimcilardan bir taraftan belli sürelerle ilgili tahminlerde bulunmalari diger taraftan dikkat gerektiren ikinci bir görevi yerine getirmeleri istenmistir. Sonuçlar tipik olarak algisal, zihinsel veya motor performans gerektiren ikinci bir görevi yerine getiren katilimcilarin süreleri oldugundan daha kisa olarak tahmin ettigini göstermistir. Bu durum bilissel süreçler tarafindan paylasilan dikkat ve bellek kaynaklarinin sinirli olusu seklinde yorumlanmistir. Dikkat ve bellek kaynaklarinin içsel saat ve diger zihinsel süreçler arasinda dagitimi zaman- paylasim hipotezine kaynaklik etmektedir.[16]

Duygusal olaylar veya zamanla ilgili olmayan uyaranlar dikkatimizi çektiginde sinirli kaynaklarin yönü içsel saatten yeni odak noktasina kaydirilmis olur, bu da zamanin oldugundan daha kisa olarak deneyimlenmesine sebep olur.[15] Dikkat, pacemaker ile akümülatör arasindaki anahtarin açilip ka- panmasi üzerine etki göstererek içsel saatin atim sayisinda degisime sebep olabilir. Noradrenalin salinimi, dikkat ile ilgili süreçleri modifiye ederek zaman algisi üzerinde etki göstermektedir.[15, 7]

Zaman Algisinin Nörobiyolojisi

Zaman algisinin, serotonin ve glutamat tarafindan düzenlenen optimal düzeyde dopamin aktivitesi ile iliskili oldugu öne sürülmüstür. Saniyelerdakikalar düzeyindeki zamanlama ile ilgili en önemli buluslardan biri, içsel saat modelindeki saat bileseninin hizinin dopamin düzeyini etkileyen ilaçlarla degismesidir.[4] Bugüne kadar yapilmis arastirmalar, dopaminerjik etkiyi attiran metamfetamin, kokain ve nikotin gibi maddelerin içsel saatin hizini arttirdiklari ve göreceli olarak kisa olan süreleri uzun olarak algilama egilimi olusturduklarini (zamanlama islevinde sola kayma ) göstermistir.[18-20] Farelerle yapilan çalismalarda metanfetamin ve kokain gibi dopamin agonistlerinin uygulanmasi sonrasi zamanlama islevinde sola kayma gözlemlenmis, ayni fareler haloperidol veya rakloprid gibi dopamin antagonistlerine maruz kaldiginda, süreleri kisa olarak algilama egilimi gözlemlenmistir.[20] Diger taraftan Odum ve arkadaslari, dopamin agonistleri ile içsel saat hizinda degisiklik olmadigini, bunun yerine, zamansal tepki islevlerinde düzlesme gibi bir davranis degisikligi yaratarak sonuca etki ettigini iddia etmislerdir.[21] Meck nöroleptiklerin zaman algisi üzerine etkilerini arastirdigi çalismasinda, klorpromazin, haloperidol, pimozid, promazin ve spiroperidol karsilastirmis ve D2 reseptör afinitesinin saat bileseninin hizini düsürmede belirleyici oldugunu ortaya koymustur.[22] Dopamin D2 reseptörlerinin zamanlama islevinde belirleyici bir role sahip oldugunu ileri sürmüstür.

Çalisma bellegi islemlerinin, prefrontal korteksin dopaminerjik projeksiyonlari ile modüle edildigi bildirilmistir.[23] Çalisma bellegi, saniye ya da daha uzun zaman araliklarinin zamansal islenmesi ile iliskilendirilmistir. Aksine, bazal ganglionlardaki dopamin aktivitesi ise milisaniye düzeyindeki daha kisa zaman araliklarinin islenmesi ile iliskilendirilmistir.[23]

Içsel saat modelindeki saat birimi temelde dopaminerjik aktivite ile düzenlenirken, bellek birimi kolinerjik aktiviteden etkilenmektedir. Bir asetilkolinesteraz inhibitörü olan pridostigminin bellek-depolama biriminin hizini arttirdigi belirlenmistir. Atropin gibi sinaptik aralikta asetilkolin düzeyini düsürerek etki gösteren asetilkolin reseptör blokerleri tekrarlayan uygulamalarda, zamanlama islevinde saga kaymaya sebep olmaktadirlar.[4,24] Bellekdepolama birimindeki hiz degisimlerinin özelligi, daha yavas ortaya çikmakla beraber daha uzun süreli olmalaridir.[4] Saniye-dakika araliginda zamansal ayirt etme yeteneginin ise serotonin 1A (5HT1A) ve 2A (5HT2A) reseptörleri ile modüle edildigi öne sürülmüstür.[25]

Yakin zamanda bazal gangliyonda kanabinoid reseptörlerinin tanimlanmasi ve bu reseptörlerin dopaminerjik sistemle etkilesimi nedeniyle tetrahidrokannabinol zaman algisi açisindan ilginç bir madde olarak öne çikmistir.[4] Marihuana içerisindeki aktif madde olan tetrahidrokannabinolün içsel saat ve bellek depolama birimlerinin hizini farkli yönlerde etkiledigi, saat biriminin hizini arttirirken bellek depolama biriminin hizini azalttigi öne sürülmüstür. Bellek birimine etkisi ile ilgili olarak atropin benzeri etkisi üzerinde durulmaktadir.[4]

Alkolün GABA-A reseptör agonizmasi ile anksiyolitik, sedatif, motor koordinasyonun bozulmasi gibi etkilere yol açtigi, diger taraftan glutamat reseptörleri üzerine ise antagonistik etki gösterdigi bilinmektedir. Ayrica dogrudan ve dolayli olarak monoamin düzeylerini etkileyebilmektedir.[26] Alkolün kötüye kullanilan diger maddelerde oldugu gibi mezolimbik dopamin aktivitesine yol açtigi, insan beyninde striatal bölgedeki dopamin salinimi arttirdigini gösterilmistir.[27]

Alkolün zaman algisi üzerindeki etkisini arastiran çalismalar, çeliskili sonuçlara isaret etmektedir.[28-32] Tinklenberg ve arkadaslarinin etanol ve marihuana maruziyetinin zaman araligi tahmini üzerindeki etkilerini plasebo ile karsilastirdiklari çalismada, katilimcilardan 30 sn., 60 sn. ve 120 sn. gibi zaman dilimlerini olusturmalari istenmistir.[32] Marihuana etkisine maruz kalan katilimcilar hedef zaman dilimini oldugundan daha kisa olarak olustururken, etanol etkisine maruz kalan katilimcilar hedef zaman dilimini oldugundan uzun olarak olusturmuslardir. Bu durum, alkolün içsel saat hizini azalttigi yönünde yorumlanmistir. Farkli uzunluktaki iki zaman araligini ayird edebilme becerisinin ölçüldügü bir çalismada, düsük doz alkol (kadinlarda 0,12 g/kg, erkeklerde 0,14 g/kg) aliminin olumlu etkileri oldugu gösterilmistir.[31]

Diger taraftan Ogden ve arkadaslarinin çalismasinda, düsük doz alkol (0,4 g/kg), yüksek doz alkol (0,6 g/kg) ve plasebo gruplarina randomize edilen katilimcilarin ileriye dönük zamanlama, geriye dönük zamanlama ve geçen zamani yargilama becerileri karsilastirilmistir.[30] Çalisma sonucunda geriye dönük zamanlama becerisinde gruplar arasinda anlamli bir fark bulunmazken, yüksek doz alkol alan grup diger gruplara oranla zamani oldugundan uzun olarak tahmin etmislerdir. Geçen zamani yargilamada katilimcilara çalisma sirasinda verilen görevleri yaparken zamanin nasil geçtigini hissettikleri sorul- mus, normal, normalden yavas ve normalden hizli olarak gruplamalari istenmistir. Düsük doz alkol alan grup zamanin normalden yavas geçtigini hissettigini bildirirken, yüksek doz alkol alan grup zamanin normalden hizli geçtigini hissettigini bildirmistir. Yüksek doz alkol kullaniminin içsel saat hizini arttirarak zamanin oldugundan uzun olarak algilanmasina yol açtigi ve zaman normalden hizli geçiyormus hissine yol açtigi öne sürülmüstür. Benzer sekilde, Wearden ve arkadaslarinin çalismasinda, katilimcilar alkol ve kokain kullanimi sonrasinda, zamanin normalden daha hizli aktigini hissettiklerini bildirmislerdir.[33]

Psikiyatrik Bozukluklarda Zaman Algisi

Zaman algisinda bozulma psikiyatrik veya bir nörolojik bozukluga sahip birçok bireyde bildirilmistir. Bu alanda yapilan çalismalar ön planda sizofreni, depresyon, dikkat eksikligi ve hiperaktivite bozuklugu (DEHB), otizm ve parkinson hastaligina odaklanmistir.

Sizofreni ve Zaman Algisi

Sizofreninin, beyindeki bilgi isleme süreçlerindeki zamansal bir koordinasyon bozuklugu ile iliskili oldugu ve zaman algisindaki bozulmanin düsünce bozuklugu, dezorganize davranislar gibi klasik sizofreni belirtilerine öncülük edebilecegi öne sürülmüstür.[34-37] Yapilan nörogörüntüleme ve lezyon çalismalari beyin bölgelerinden bazal ganglion, talamus, prefrontal korteks ve parietal lobun zaman algisiyla iliskili oldugunu göstermistir.[2] Bu beyin bölgeleri arasindaki koordinasyon bozuklugu ayni zamanda sizofreni patofizyolojisinde önemli rol oynamaktadir. Ayrica sizofrenide salinimlari bozulmus olan dopamin, serotonin ve glutamat gibi nörotransmitterlerin dogrudan zaman algisi ile baglantili olmasi mevcut hipotezi destekler niteliktedir.[34,35]

Sizofreni Hastalarinda Zaman Algisinda Bozulma

Sizofreni hastalarinin, zamani tahmin etme becerilerini ölçen testlerde yanilma payinin saglikli bireylerden olusan kontrol grubuna göre anlamli derecede fazla oldugunu gösteren birçok çalisma bulunmaktadir.[37-41] Zaman algisinin, uzun dönemde sizofrenide yetiyitimine ugradigi bilinmektedir. Yapilan çalismalarin büyük bir kisminda sizofreni tanisi almis kisilerin, zamani oldugundan daha uzun olarak deneyimledigi gösterilmistir. Bu durum, sizofreni hastalarinda, içsel saat hizindaki artisin yansimasi olarak yorumlanmistir.[4144] Diger taraftan sizofreni hastalarinin zamani oldugundan daha kisa olarak algiladigini gösteren çalismalar da mevcuttur.[45] Yakin zamanda yapilan çalismalar sizofreni hastalarinda zaman algisindaki bozulmanin yönünü oldugundan kisa veya uzun olarak isaret etmekten çok, sizofreni hastalarinda zaman algisinin oldukça degisken oldugunu göstermektedir.

Davalos ve arkadaslarinin klinik açidan stabil olan sizofreni hastalarini saglikli kontrollerle karsilastirdigi fMRI çalismasinda zorluk dereceleri farkli iki zamansal ayirdetme testi kullanilmistir.[46] Kolay formda, katilimcilarin 70300 ms. araligindaki isitsel uyarilari, zor formda ise 160-240 ms. araligindaki isitsel uyarilari 200 ms. ile karsilastirarak 'kisa' veya 'uzun' olarak gruplandirmasi istenmistir. Test sirasinda fMRI ile katilimcilarin beyin aktivasyonu degerlendirilmistir. Çalisma sonucunda sizofreni hastalarinin uyarilari 'kisa' veya 'uzun' olarak siniflandirmasinda, her iki test formunda da hata orani kontrol grubuna göre yüksek bulunmustur. Kolay test formunun uygulanmasi sirasinda zaman algisi ile iliskili oldugu bilinen destekleyici motor alan, insula/operküla ve striatum gibi beyin bölgelerinin sizofreni hastalarinda daha az aktive oldugu belirlenmistir. Sizofreni ve kontrol grubu arasindaki farklarin, zor test formunda belirginlestigi gözlemlenmistir.[46]

Tysk'in çalismasinda DSM III'e göre sizofreni alt tiplerine ayrilmis hastalar zaman algisi açisindan saglikli kontrol grubu ile karsilastirilmistir.[42] Çalismada, sizofreni hastalarinin zamani oldugundan uzun olarak algiladigi, sizofreni alt tipleri arasinda ve remisyondaki hastalarla kronik hastalar arasinda zaman algisi açisindan fark olmadigi bulunmustur. Bir baska çalismasinda Tysk, sizofreni hastalarini pozitif belirtilerin ön planda oldugu grup, negatif belirtilerin ön planda oldugu grup ve karisik grup olarak üçe ayirmis ve zaman algisi açisindan her üç grup arasinda anlamli bir fark saptamamistir.[439

Insanlarda, zaman algisi ile ilgili çalismalar, saniyeler düzeyindeki zaman araliginin dogru tahmini için dikkat ve bellek becerilerinin önemine isaret eder.[17,47,48] Sizofreni hastalarinda ise dikkat, çalisma bellegi ve epizodik bellek alanlarinda bozukluklar oldugu bilinmektedir.[49-51] Bu durum, sizofrenide görülen zaman algisi defisitlerini, dikkat ve bellekteki genel bozulmadan ayirt etmeyi güçlestirmektedir.

Sizofrenide zaman algisi bozukluklari ile ilgili birçok nöropatolojik ve davranissal kanit bulunmasina ragmen bu alanda yapilmis çalismalarin çogu yüksek bilissel islevler gerektiren saniyeler düzeyinde zamanlama becerisi üzerine odaklanmistir.[38,49] Elvevag ve arkadaslari, zaman algisina özgü mekanizmalari test edebilmek için, çalismalarinda milisaniyeler düzeyinde kisa zaman araliklari kullanarak bilissel süreçlerin etkisini minimalize etmeyi hedeflemislerdir.[39] Ondokuz sizofreni ve 23 saglikli kontrolün karsilastirildigi çalismada, katilimcilardan 1 saniyenin altindaki sürelerle ilgili olarak zaman tah- minlerinde bulunmasi istenmis, sizofreni hastalarinda hata oraninin daha yüksek oldugu bulunmustur. Bu sonuç sizofreni hastalarinda zamanin islenmesine özgü defisitlerin varligina isaret etmektedir. Diger taraftan Lee ve arkadaslari sizofrenide zaman algisi ile ilgili bozukluklarin nöropsikolojik islev bozuklugunun bir parçasi oldugunu ileri sürmüslerdir.[52] sizofrenide görülen zaman algisi ile ilgili bozukluklarinin anahtar belirti olup olmadigi belirsizligini korumaktadir.[49]

Franck ve arkadaslari, sizofreni tanili 19 hasta ve 24 saglikli kontrol grubunu zamanlanmis karar verme çalismasina almistir.[53] Bu çalismada hasta grubunda kontrol grubuna göre ardisik hareketleri baglama yetisinin daha güçlü oldugu ortaya konmustur. Bu anomali, bireylerin öznel patolojileri açisinda önem kazanmistir.

Zaman Algisindaki Bozulmanin Sizofreni Belirtileri Ile Iliskisi

Sizofreni hastalarindaki düsünce bozukluklari, varsanilar ve dezorganize hareket ve konusmalar gibi pozitif psikotik belirtilerin olusumunda, bozulmus zaman algisinin önemli bir rolü oldugu öne sürülmektedir.[54] Koordinasyon bozuklugu (anormal baglanti) modeline göre; sizofrenide frontal ve posterior beyin bölgeleri arasindaki koordinasyon bozuklugu, normal algi ve davranislarimiz için gerekli olan verinin zamansal organizasyonunda bozulmaya yol açmakta, bu da pozitif psikotik belirtilerin ortaya çikmasina sebep olmaktadir.[54]

Schneider'in tanimladigi birinci sira sizofreni belirtileri; kisinin "kendi" ile "digerleri" arasindaki net sinirlarin kalktigi, düsünce ve eylemlerinin dis güçler tarafindan kontrol edildigi düsünceleri, büyük ölçüde kabul gören " ileri model" (forward model ) sisteminin islevinde bozukluk ile açiklanmaktadir.[55] Ileri model sistemi, motor hareketlerin yol açtigi duyusal sonuçlarin önceden tahmin edilmesini saglayan içsel bir kontrol sistemini ifade eder. Bu modele göre sensorimotor öngörünün hatali olmasi, kisinin kendi zihinsel deneyimlerini disaridan geliyormus gibi algilamasina yol açar.[55,56] Blakemore ve arkadaslari sizofreni, bipolar bozukluk, depresyon ve saglikli katilimcilarla yaptiklari çalismada, psikiyatrik bozuklugu olan katilimcilari isitsel varsanilari ve/veya düsünce sokulmasi gibi pasivite belirtileri olup olmamasina göre iki gruba ayirmislardir.[57] Çalisma sonucunda saglikli katilimcilarla isitsel varsanilari ve/veya pasivite belirtileri olmayan hasta grubunun, kendi kendilerine dokunduklarinda uyaran siddetini çok daha hafif olarak algilarken, isitsel varsani ve/veya pasivite belirtileri olan hasta grubunun kendi kendilerine dokunma ile bir baskasi tarafindan dokunulma arasinda uyaran siddeti açisindan bir fark algilamadiklari görülmüstür. Bu durum, isitsel varsani ve pasivite belirtilerinin kendini izleme (self monitoring) mekanizmasindaki anormallikle iliskili oldugu yönünde yorumlanmistir. Ileri model sistemi ve kendini izleme sürecinde zaman algisinin kritik bir öneme sahip oldugu öne sürülmektedir. Blakemore ve arkadaslari, zamansal öngörünün kisinin kendi kendisine dokundugunda olusan uyaran siddetini degistirebildigini göstermistir.[58] Dokunsal (taktil) uyaranlarin algilanmasinda zamansal süreçlerin önemi, zamanlama islevinin bozulmasinin varsanilarin olusumuna öncülük edebilecegine isaret etmektedir.[54-56] Sonuç olarak varsanilar ve diger psikotik belirtiler gibi anormal deneyimlerin ortaya çikisini açiklayan birçok kuramsal modelde zaman algisi önemli bir yer tutmaktadir.[54]

Dikkat Eksikligi ve Hiperaktivite Bozuklugu

Dikkat eksikligi ve hiperaktivite bozuklugu (DEHB), dikkati baslatma ve devam ettirmede yetersizlik, asiri hareketlilik ve dürtüsellik belirtilerinin görüldügü, çocuklukta baslayan, eriskinlikte de devam edebilen bir bozukluktur.[59] Takip çalismalarinda, DEHB olan çocuklarin yaklasik %3 ile 11'inde eriskinlikte de belirtiler devam etmektedir.[59,60] DEHB'nin etyolojisinde bilissel, güçlü ailesel ve genetik etkenler, dopamin, norepinefrin gibi çesitli nörotransmitter degisiklikleri ve nörofizyolojik degisiklikler oldugu bilinmektedir.[61-63]

DEHB'de Zaman Algisi

DEHB tanisi almis çocuklarda yapilan arastirmalarda, zamanlama performansinin ve gecikmeli ödüllerin hesaplanmasinin bozuldugu gösterilmekle birlikte, bozukluktaki zamansal islemedeki bu defisit, dürtüsellikle iliskilendirilmistir.[64-67] Deneysel kanitlar sonucunda DEHB'li çocuklarda zamansal üretim ve motor zamanlama görevlerinde belirgin defisit oldugu bildirilmistir.[64,65,68-72]

DEHB'deki zaman algisi defisitlerini açiklamak için birçok teori ortaya atilmistir. Barkley ve arkadaslarina göre, DEHB'deki bozulmus zaman algisi, bozulmus tepki inhibisyonunun, çalisma bellegi ve yürütücü islev bozukluklarinin bir sonucu olarak ortaya çikmaktadir.[73] Yine, DEHB patofizyolojisinden sorumlu bulunmus beyin bölgeleri olan dorsolateral prefrontal korteks, bazal ganglion ve serebellumun ayni zamanda zaman algisini belirleyen beyin bölgeleriyle iliskili olmasi da dikkat çekicidir.[72-77]

Sonuga-Barke ve arkadaslarinin gecikmeden kaçinma modeli ise, inhibitör kontrol defisiti ve motivasyonel gecikme üzerinedir.[78] Gecikmeden kaçin- ma modeline göre, DEHB'deki birincil defisit, hizli bir sekilde ödül alma tercihi ve ertelemeye karsi isteksizliktir. Bu teori, DEHB alt grubu olarak çocuklarda, bekleme döneminde içsel (internal) saatin çok hizli çalistigi, bunun da ertelemeye karsi isteksizlik olarak gözlendigi düsüncesidir.[78]

Beyin görüntüleme çalismalarinda, duyusal bilgiler ve hedefe yönelik davranisi belirleyen 'çekirdek kontrol agi' olarak nitelendirilen beyin bölgeleri arasinda inferior frontal, pariyetal medial frontal korteks, anterior insula bildirilmistir. DEHB olan çocuklarda bu beyin bölgelerindeki aktivite azalmasi hastalardaki zamanlama davranisindaki bozuklukla iliskilendirilmistir.[79] DEHB olan eriskinlerde ise, anterior insulada artan, fronto-pariyetal bölgede azalan aktivasyon, yürütücü islevlerle baglantilandirilmistir.[80]

DEHB olan hastalarda yapilan zaman algisi ile çalismalarda, DEHB'de tanimlanan motor güçlükler, sonuçlara kritik olarak etki edebilmektedir.[81] Zaman algisi ve motor koordinasyon, agirlikli olarak sag hemisfer frontostriato-serebellar ag olan ayni nöronal sistemi paylasirlar.[80]

Bazi arastirmacilar, kisa araliklarin (1 sn'den daha kisa) zamansal islemesinin bir içsel zamanlama mekanizmasi veya bazal ganglion ve serebellar süreçlerle ilgili olabilecegini, uzun araliklarin (1 sn veya daha uzun) zamansal islemesinin ise, frontal korteks süreçleri ve çalisma bellegi ve sürekli dikkat gibi bilissel süreçler ile daha fazla iliskili olabilecegini belirtmislerdir.[65,72,82,83] Zamansal ayirt etme görevi, birbirini izleyen iki uyaran süresi arasinda bir karsilastirma gerektirir ve karar verme görevi için de çalisma bellegine basvurur.[82] Az sayida çalismada DEHB'li çocuklarda zamansal ayirdetme yöntemi kullanilarak zamansal algi defisiti arastirilmistir. Çalismalarin çogunda DEHB'li çocuklarda kontrol grubuna göre zamansal ayirdetme yeteneginin bozulmus oldugu gösterilmesine ragmen, iki grup arasinda fark olmadigini bildiren bazi çalisma sonuçlari da mevcuttur.[65,84]

Kirk DEHB'li çocuk ve sosyodemografik olarak eslestirilmis 40 saglikli kontrol grubunda zamansal ayirim görevini karsilastiran bir çalismada, DEHB olan çocuklarda zamansal ayirim esiginin kontrol grubuna göre daha yüksek oldugu, yani iki zamansal veri arasinda ayrim yapabilmek için daha büyük bir farka ihtiyaç duyuldugu, sonuçta zamansal ayirim konusunda algisal eksiklik gösterdikleri sonucuna varilmistir.[85] Rommelse ve arkadaslarinin yaptiklari çalismada, zaman araliklarinin yeniden olusturulmasi bakimindan DEHB'li çocuklar ve bunlarin DEHB olmayan kardeslerinde de kontrol grubuna göre bozulma oldugu bildirilmistir.[86] Tersine, baska bir çalismada, ms ve sn araliginda zamansal ayirima bakilmis, DEHB'li çocuklarda hem kisa araliklarda hem de uzun araliklarda zamansal ayirimda bozulma oldugu bildirilmis, ancak DEHB olmayan kardeslerde sadece kisa araliklarda zamansal ayirimda bozulma oldugu bildirilmistir.[87]

Arastirmalar sonucunda, disleksi olan çocuklarda serebellar aktivasyonda anormallikler oldugu belirtilmistir. Bununla tutarli bir sonuç olarak, DEHB olan ve DEHB ve disleksi komorbiditesi olan çocuklarda zamansal islemenin karsilastirilmasi sonucunda, DEHB ve disleksi olan çocuklarda zamansal islemede daha fazla bozukluk oldugu saptanmistir.[71,88]

Eriskin DEHB'de Zaman Algisi

Ergen ve eriskin DEHB'de zaman algisi ile yapilan çalismalar sinirlidir. Çocuk DEHB, eriskin DEHB ve saglikli kontrol grubunun iki zamansal isleme görevi açisindan karsilastirildiklari bir çalismada, zaman araliklarinin yeniden olusturulmasi ve zamansal ayirim degerlendirilmis; bütün grupta, zaman araliklarinin yeniden olusturulmasi açisindan çocuk ve eriskin DEHB olan katilimcilarda, kontrol grubuna göre bozukluk tespit edildigi bildirilmistir.[89] Kisa zaman araliklari kullanilarak zamansal ayirim degerlendirildiginde, çocuk ve eriskinlerde farkli desenlerde defisit belirlenmis olmasina ragmen, zaman araliklarinin yeniden olusturulmasi görevindeki algi açiklari açisindan çocukluktan eriskinlige dogru bir süreklilik oldugu sonucuna varilmistir.[89]

Marx ve arkadaslarinin yaptiklari çalismada, çocuk, ergen ve eriskin DEHB ve kontrol grubunda zaman araliklarinin yeniden olusturulmasi ve zamansal ayirim görevleri açisindan karsilastirmis ve her üç yas grubunda da genel olarak zamansal islemenin kontrol grubuna göre bozuk oldugu belirtilmistir.[90] DEHB'li genç eriskinlerde, çocuklugunda var olan zaman algisindaki kusurlarin kismen devam edip etmeyecegi konusunda net bir fikir bulunmamaktadir. Rommelse ve arkadaslari, yasi küçük olan DEHB'de, özelikle 9 yas altinda, zamansal islemede daha belirgin olarak bozulma oldugunu bildirmistir.[89] Gelisimle birlikte, çocuklukta görülen DEHB belirtilerinin azaldigi bilinmekle birlikte, erken yaslardaki bozulmus zamansal isleme yetenegi, eriskinlikte dikkat süreçlerinin gelistirilmesi ile degisebilecegi düsünülebilir.

DEHB'de Kullanilan Ilaçlar ve Cinsiyetin Zaman Algisina Etkileri

Barkley ve arkadaslarinin yaptigi çalismada, DEHB'li çocuklarda metilfenidat kullaniminin algisal zaman tahmini üzerinde herhangi bir degisiklige yol açmadigi gösterilmistir.[91] DEHB'li çocuklarda metilfenidatin 4 haftalik kulanimi ile, zaman algisi üzerinde herhangi bir fark olmamasina ragmen, motor senkronizasyon hizinda artis ve motor zamanlama görevlerinde olumlu degisiklik gözlenmistir. Tek doz metilfenidat plasebo ile karsilastirildiginda ise, hem motor zamanlama görevleri hem de zaman tahmini açisindan fark gözlenmemistir.[92]

West ve arkadaslarinin görsel ve isitsel zaman algisi görevlerini karsilastirdigi bir çalismada, DEHB olan grupta görsel yöntemle ölçülen zaman algisi konusunda kontrol grubuna göre bozukluk oldugu, isitsel yöntemle ölçülen zaman algisi konusunda ise fark bulunmadigi belirtilmistir.[72] Bu da, DEHB'de vurgulanan görsel-uzamsal bellek kusuru ile tutarli bir sonuç olusturmustur. DEHB'li çocuklar ve kontrol grubunda, zaman algisi ölçümü için, iki modalitenin (görsel ve isitsel) kombine edilerek kullanildigi bir çalismada ise, kombine edilen durumda, her iki grupta isitsel veya görsel modalitenin kullanimina göre, daha dogru sonuçlar elde edildigi bildirilmistir.[93]

Yapilan çalismalarin çogunda cinsiyetle ilgili fark bulunmamistir. Eriskin DEHB' de ve kontrol grubunda zaman algisinin karsilastirildigi bir çalismada da, DEHB olan erkeklerin kontrol grubuna göre daha büyük hatalar yaptigi, ancak DEHB olan kadinlarda, kontrol grubuna göre anlamli fark olmadigi tespit edilmistir.[94]

Depresyon

Depresyon Hastalarinin Zaman Algisi ile Ilgili Öznel Bildirileri

Depresyon, en sik görülen ve yeti yitimiyle iliskisi oldukça yüksek psikiyatrik bozukluklardan biridir. DSM-IV tani ölçütlerine göre depresyon üzgün ya da bosluk hissiyle birlikte anhedoni ve depresif duygudurum belirtileri ile karakterizedir. Bu belirtilerin yani sira, hastalarin "zamanin normalden daha yavas aktigi" ifadelerinin bildirildigi çalismalar mevcuttur.[95-99] Mezey ve Cohen 1962'de yazdiklari bir makalede, depresyon geçiren hastalarin sik sik "Her saat bir yil gibi geçiyor", "Zaman, korkunç yavas!" cümlelerini sarf ettiklerini belirtmistir.[98]

Zamanin geçmesine iliskin öznel degerlendirme zaman algisiyla ilgili - diger bireylerde ayni zaman deneyimlerinde oldugu gibi- herhangi bir içsel degisimi göstermedigi Bech tarafindan bildirilmistir.[95] Bu bulgu dogrultusunda, bazi çalismalarda depresyonun zaman algisini etkiledigine dair herhangi bir kanit bulunamamistir.[98,100,101]

Depresyon ve Zaman Algisinda Bozulmalar

Bununla birlikte, diger çalismalar depresif duygulanimla zaman algisinin ve zamansal yarginin iliskili oldugunu ileri sürmüstür.[102-106] Katilimcilara içlerinden tahmini olarak saniyeleri saymalari ya da sessizce ona kadar saymalari istenmis, istatistiksel analizler sonucunda depresif bireylerde sayim zama- ninin (tahmin edilen süre oraninin) yavasladigi saptanmistir.[104,106] Mevcut sonuçlar dogrultusunda, Bschor ve arkadaslari depresyon tanisi almis bireylerin kontrol grubuna oranla sözlü zaman tahmini deneyinde 7 ila 19 saniye arasinda eksik tahmin ettigini ortaya çikarmistir.[102] Gruplarin daha az sayida (<7) katilimcidan olustugu bir baska çalismada, 1 ila 3 saniyelik süre araliginda depresyon derecesinin agirligiyla paralel olarak zaman tahminlerindeki bozulma arasinda anlamli iliski elde edilmistir.[103]

Sevigny ve arkadaslarina göre zaman dilimlerini ayird etme becerisi depresif kisilerde saglikli bireylere oranla zayiflamistir.[105] Çalismalarinda, 0.08 ila 0.55 saniyelik zaman dilimi için fark gözlenmemisken 1.12 ve 1.20 saniye için iki grup arasinda anlamli fark ortaya çikmistir. Yine ayni çalismada depresif kisilerin, zamansal yargilarinin depresif duygulanim nedeniyle degisimine bagli olarak tahminde yanilma payinin saglikli bireylere oranla daha yüksek oldugu belirtilmektedir. Bununla birlikte, günümüze dek kullanilan yöntemler isiginda depresyonun zaman algisi üzerine etkisi hakkinda net sonuçlar mevcut degildir. Yapilan birçok çalismada sayma ve dokunma gibi eylemlerle zamansal yargilama uygulanmistir.

Depresyonun temel bulgularindan biri de psikomotor retardasyondur. Lemke ve arkadaslari, hareket hizinin azalmasiyla zaman algisinda bozulmanin orantili oldugunu saptamislardir.[107] Gil ve Droit-Volet'in çalismasinda katilimcilara 400 ila 1600 milisaniye sinyal süresi arasinda kategorize ettikleri zamansal ayird etme görevi verilmis ve yüksek depresyon skoru kisa sinyal süresi ile iliskili olarak bulunmustur.[108] Çalismada depresif bireylerde biyolojik saatte yavaslama oldugu ve bunun depresyonun derecesiyle iliskili oldugu saptanmistir.

Zaman algisinda bozulmanin endojen depresyonla olasi iliskisinin gösterilmesi amaciyla endojen depresyon tani ölçütü olarak tipik diurnal duygudurum öne sürülmüstür.[109] Diurnal dalgalanmanin zaman algisina etkisini test etmek amaciyla endojen depresyon tanili hastalar ve kontrol grubunda sabah 7.30 ve ardisik iki gün 7.30, 11.30, 15.30 ve 19.30'da 30 saniyelik süreleri tahmin etmeleri istenmistir. Ancak çalismanin sonucunda zaman tahmini hatalarinin depresyonla iliskisi gösterilmekle birlikte bu hatalarin diurnal dalgalanmayla iliskili olmadigi dikkati çekmistir.[109] Depresif duygudurumun öznel algilari etkileyerek içsel saat hizini degistirdigi Msetfi ve arkadaslari tarafindan yapilan bir çalismada orta düzeyde deprese hastalarin saglikli bireylere oranla kalp atim hizi tahmininde daha fazla yanildigini göstererek saptanmistir.[110]

Anksiyete Bozukluklari

Zaman algisinin kosullara göre oldukça hassas degiskenlik gösterdigi, herhangi bir akut stres etkeniyle geçici olarak bozulabildigi bilinmektedir. Fizyolojik degisimler ve biyolojik saat zaman algisina dair önemli ipuçlari verse de, bilissel süreçlerin de zaman algisi ve farkindalik üzerine etkisi büyüktür.[111] Bu noktada herhangi bir sürenin tahmininde duyusal uyaranlarin zenginligi, dikkat ve bellegin rolü de ön planda tutulmaktadir. Duyusal uyaranlarin zenginligi, belli bir süre içinde algi sistemini etkinlestiren çevresel faktörlerin sayisini kapsamaktadir.[111]

Bazi çalismalarda zamansal tahminin anksiyete sirasinda kisaldigi bildirilmistir.[112] Melges ve Fougerousse ortalama dokuz gün hastanede yatarak tedavi gören 50 hasta üzerinde yaptiklari çalismada disforik duygulanim ve anksiyetenin içsel tempoyu hizlandirdigini ortaya koymuslardir.[112] Yasanan anksiyetenin zaman algisi üzerindeki etkisi süreklilik ya da durumsallikla iliski göstermektedir. Anksiyöz duygulanim sahibi kisi, topluluk önde konusmak gibi ciddi görevler yapmaya ikna edilerek, basarili bir sekilde manipüle edilebilmekte ve sikintili ruh hali üstündeki baski azaltilabilmektedir. Bu görev sürekli anksiyeteyi degil durumsal anksiyeteyi göstermektedir.[113] Micah D. Lueck'e göre durumsal akut anksiyetede zaman algisindaki bozulma sürekli anksiyeteye göre anlamli olarak daha yüksek düzeydedir.[114]

Bagana ve arkadaslarinin çalismasinda dürtüselligin ön planda oldugu ergenlikte gelisen anksiyetenin de zaman algisini olumsuz etkiledigi bildirilmistir.[115] Yas ortalamasi 14 olan toplam 120 ögrenciyle yapilan çalismada anksiyete belirtileri olan ergenlerin sagliklilara oranla belirlenen süreyi anlamli olarak daha kisa belirttigi saptanmistir. Richards ve arkadaslarinin çalismasinda, panik bozuklugu tanisi almis hastalarda atak döneminde sempatik aktivasyon sonucu somatik uyaranlara (kalp kizi, soluk alip verme hizi) karsi artmis duyarliligin biyolojik saati ve zaman algisini dogrudan etkiledigi saptanmistir.[116]

Kisilik Özelikleri ve Bozukluklarinin Zaman Algisina Etkisi

Kisilik özelliklerinin zaman algisinda etkisini arastiran bir çalismada, histerik, antisosyal ve yükselmis duygulanimdaki kisilik özelliklerine sahip katilimcilarin zamani oldugundan daha uzun olarak tahmin ettigi, anksiyöz, nörotik, depresif ve melankolik kisilik özelliklerine sahip katilimcilarin zamani oldugundan daha kisa olarak tahmin ettigi bildirilmistir.[117] Zaman tahmini ile Eysenck kisilik boyutlari arasindaki iliskiye bakildiginda, nörositizm ile zaman algisindaki bozulma arasinda dogrusal iliski oldugu belirlenmis, ayni zamanda disa dönük kisilik özelliklerine sahip olanlarda, içedönük kisilik özelliklerine sahip olanlara göre zaman tahmininde abartma egilimi ve daha fazla hata belirlenmistir.[118]

Bir diger çalismada ise, borderline kisilik bozuklugu olan hastalarda dürtüsellik ve zaman algisi kontrol grubu ile karsilastirilmistir.[119] Borderline hastalarin kontrol grubuna göre daha kisa zaman tahmini yaptiklari, yani zamani oldugundan daha hizli algiladiklari, bunun da dürtüsellik ve hastaligin diger karakteristik özellikleri ile ilgili olabilecegi bildirilmistir.[119]

Sonuç

Insan davranisinin tüm yönleri ile dogrudan iliskili olan zamani algilama becerisi henüz tam anlami ile aydinlatilamamis bir konudur. Diger yandan birçok psikiyatrik bozuklukta yapilan çalismalarda zaman algisinin normal bireylerden bozuk olarak saptanmasi, etiyolojik olarak psikiyatrik bozukluklari degerlendirmede ve tedavi sürecini izlemede bir araç olarak kullanma potansiyeli tasimaktadir. Ayrica psikiyatrik bozukluklarin fizyopatolojilerinin anlasilmasinda ve nörogelisimsel süreçlerin degerlendirmesinde zaman algisi önemli bir rol oynayabilir ve üzerinde çalisma yapmak için oldukça ilginç bir alan olarak ön plana çikmaktadir. Zaman algisi mekanizmasinin açiklanmasi ve zaman algisi bozukluklarina yönelik çalismalar, psikiyatrik bozukluklarin ve iliskili semptomlarin açiklanmasina katkida bulunacaktir..

References

Kaynaklar

1. Türk Dil Kurumu. Türkçe Sözlük. Ankara, Türk Dil Kurumu Yayinlari, 2005.

2. Matell MS, Meck WH. Neuropsychological mechanisms of interval timing behavior. Bioessays 2000; 22:94-103.

3. Buhusi CV, Meck WH. What makes us tick? functional and neural mechanisms of interval timing. Nat Rev Neurosci 2005; 6:755-765.

4. Meck WH. Neuropharmacology of timing and time perception. Brain Res Cogn Brain Res 1996; 3:227-242.

5. Ivry RB, Spencer RM. The neural representation of time. Curr Opin Neurobiol 2004; 14:225-232.

6. Koekkoek SK, Hulscher HC, Dortland BR, Hensbroek RA, Elgersma Y, Ruigrok TJ et al. Cerebellar LTD and learning-dependent timing of conditioned eyelid responses. Science 2003; 301:1736-1739.

7. Coull JT, Cheng RK, Meck WH. Neuroanatomical and neurochemical substrates of timing. Neuropsychopharmacology 2011; 36:3-25.

8. Ferrandez AM, Hugueville L, Lehericy S, Poline JB, Marsault C, Pouthas V. Basal ganglia and supplementary motor area subtend duration perception: an fMRI study. Neuroimage 2003; 19:1532-1544.

9. Lewis PA, Miall RC. Distinct systems for automatic and cognitively controlled time measurement: evidence from neuroimaging. Curr Opin Neurobiol 2003; 13:250-255.

10. Macar F, Vidal F, Casini L. The supplementary motor area in motor and sensory timing: evidence from slow brain potential changes. Exp Brain Res 1999; 125:271-280.

11. Malapani C, Deweer B, Gibbon J. Separating storage from retrieval dysfunction of temporal memory in Parkinson's disease. J Cogn Neurosci 2002; 14:311-322.

12. Rubia K, Overmeyer S, Taylor E, Brammer M, Williams S, Simmons A et al. Prefrontal involvement in "temporal bridging" and timing movement. Neuropsychologia 1998; 36:1283-1293.

13. Ortuno F, Guillen-Grima F, Lopez-Garcia P, Gomez J, Pla J. Functional neural networks of time perception: challenge and opportunity for schizophrenia research. Schizophr Res 2011; 125:129-135.

14. Gibbon J, Church RM. Comparison of variance and covariance patterns in parallel and serial theories of timing. J Exp Anal Behav 1992; 57:393-406.

15. Droit-Volet S, Meck WH. How emotions colour our perception of time. Trends Cogn Sci 2007; 11:504-513.

16. Buhusi CV, Meck WH. Relative time sharing: new findings and an extension of the resource allocation model of temporal processing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2009; 364:1875-1885.

17. Burle B, Casini L. Dissociation between activation and attention effects in time estimation: implications for internal clock models. J Exp Psychol Hum Percept Perform 2001; 27:195-205.

18. Cheng RK, Etchegaray M, Meck WH. Impairments in timing, temporal memory, and reversal learning linked to neurotoxic regimens of methamphetamine intoxication. Brain Res 2007; 1186:255-266.

19. Cheng RK, Hakak OL, Meck WH. Habit formation and the loss of control of an internal clock: inverse relationship between the level of baseline training and the clock-speed enhancing effects of methamphetamine. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193:351-362.

20. Coull JT, Cheng RK, Meck WH. Neuroanatomical and neurochemical substrates of timing. Neuropsychopharmacology 2011; 36:3-25.

21. Odum AL, Lieving LM, Schaai DW. Effects of D-amphetamine in a temporal discrimination procedure: selective changes in timing or rate dependency? J Exp Anal Behav 2002; 78:195-214.

22. Meck WH. Affinity for the dopamine D2 receptor predicts neuroleptic potency in decreasing the speed of an internal clock. Pharmacol Biochem Behav 1986; 25:1185-1189.

23. Rammsayer T. Effects of pharmacologically induced dopamine-receptor stimulation on human temporal information processing. NeuroQuantology 2009; 7:103-113.

24. Meck WH, Church RM. Cholinergic modulation of the content of temporal memory. Behav Neurosci 1987; 101:457-464.

25. Asgari K, Body S, Zhang Z, Fone KC, Bradshaw CM, Szabadi E. Effects of 5-HT1A and 5-HT2A receptor stimulation on temporal differentiation performance in the fixed-interval peak procedure. Behav Processes 2006; 71:250-257.

26. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical applications, 3rd edition. New York, Cambridge University Press, 2008.

27. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M, Diksic M et al. Alcohol promotes dopamine release in the human nucleus accumbens. Synapse 2003; 49:226-231.

28. Heishman SJ, Arasteh K, Stitzer ML. Comparative effects of alcohol and marijuana on mood, memory, and performance. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58:93-101.

29. Lapp WM, Collins RL, Zywiak WH, Izzo CV. Psychopharmacological effects of alcohol on time perception: the extended balanced placebo design. J Stud Alcohol 1994; 55:96-112.

30. Ogden RS, Wearden JH, Gallagher DT, Montgomery C. The effect of alcohol administration on human timing: a comparison of prospective timing, retrospective timing and passage of time judgements. Acta Psychol (Amst) 2011; 138:254-262.

31. Terry P, Doumas M, Desai RI, Wing AM. Dissociations between motor timing, motor coordination, and time perception after the administration of alcohol or caffeine. Psychopharmacology (Berl) 2009; 202:719-729.

32. Tinklenberg JR, Roth WT, Kopell BS. Marijuana and ethanol: differential effects on time perception, heart rate, and subjective response. Psychopharmacology (Berl) 1976; 49:275-279.

33. Wearden, J.H., O'Donoghue, A., Ogden, R., & Montgomery, C. (in press). Subjective duration in the laboratory and the world outside.In Subjective time: The philosophy, psychology, and neuroscience of temporality (Eds V Arstila, D Lloyd). Cambridge, USA, MIT Press, 2013.

34. Andreasen NC, Paradiso S, O'Leary DS. "Cognitive dysmetria" as an integrative theory of schizophrenia: a dysfunction in cortical-subcortical-cerebellar circuitry? Schizophr Bull 1998; 24:203-218.

35. Andreasen NC. A unitary model of schizophrenia: Bleuler's "fragmented phrene" as schizencephaly. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:781-787.

36. Bressler SL. Cortical coordination dynamics and the disorganization syndrome in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2003; 28 (Suppl 1):S35-S39.

37. Carroll CA, Boggs J, O'Donnell BF, Shekhar A, Hetrick WP. Temporal processing dysfunction in schizophrenia. Brain Cogn 2008; 67:150-161.

38. Carroll CA, O'Donnell BF, Shekhar A, Hetrick WP. Timing dysfunctions in schizophrenia span from millisecond to several-second durations. Brain Cogn 2009; 70:181-190.

39. Elvevag B, McCormack T, Gilbert A, Brown GD, Weinberger DR, Goldberg TE. Duration judgements in patients with schizophrenia. Psychol Med 2003; 33:1249-1261.

40. Johnson JE, Petzel TP. Temporal orientation and time estimation in chronic schizophrenics. J Clin Psychol 1971; 27:194-196.

41. Tysk L. Time estimation by healthy subjects and schizophrenic patients: a methodological study. Percept Mot Skills 1983; 56:983-988.

42. Tysk L. Estimation of time and the subclassification of schizophrenic disorders. Percept Mot Skills 1983; 57:911-918.

43. Tysk L. Estimation of time by patients with positive and negative schizophrenia. Percept Mot Skills 1990; 71:826.

44. Wahl OF, Sieg D. Time estimation among schizophrenics. Percept Mot Skills 1980; 50:535-541.

45. Waters F, Jablensky A. Time discrimination deficits in schizophrenia patients with first-rank (passivity) symptoms. Psychiatry Res 2009; 167:12-20.

46. Davalos DB, Rojas DC, Tregellas JR. Temporal processing in schizophrenia: effects of task-difficulty on behavioral discrimination and neuronal responses. Schizophr Res 2011; 127:123-130.

47. Fortin C, Rousseau R, Bourque P, Kirouac E. Time estimation and concurrent nontemporal processing: specific interference from short-term-memory demands. Percept Psychophys 1993; 53:536-548.

48. Rammsayer TH, Lima SD. Duration discrimination of filled and empty auditory intervals: cognitive and perceptual factors. Percept Psychophys 1991; 50:565-574.

49. Bonnot O, de MM, Kermarrec S, Botbol M, Walter M, Coulon N. Are impairments of time perception in schizophrenia a neglected phenomenon? J Physiol Paris 2011; 105:164-169.

50. Elvevag B, Goldberg TE. Cognitive impairment in schizophrenia is the core of the disorder. Crit Rev Neurobiol 2000; 14:1-21.

51. Lee J, Park S. Working memory impairments in schizophrenia: a meta-analysis. J Abnorm Psychol 2005; 114:599-611.

52. Lee KH, Bhaker RS, Mysore A, Parks RW, Birkett PB, Woodruff PW. Time perception and its neuropsychological correlates in patients with schizophrenia and in healthy volunteers. Psychiatry Res 2009; 166:174-183.

53. Franck N, Posada A, Pichon S, Haggard P. Altered subjective time of events in schizophrenia. J Nerv Ment Dis 2005; 193:350-353.

54. Waters FA, Badcock JC, Maybery MT, Michie PT. Inhibition in schizophrenia: association with auditory hallucinations. Schizophr Res 2003; 62:275-280.

55. Frith C. The neural basis of hallucinations and delusions. C R Biol 2005; 328:169-175.

56. Waters FA, Badcock JC. First-rank symptoms in schizophrenia: reexamining mechanisms of self-recognition. Schizophr Bull 2010; 36:510-517.

57. Blakemore SJ, Smith J, Steel R, Johnstone CE, Frith CD. The perception of self-produced sensory stimuli in patients with auditory hallucinations and passivity experiences: evidence for a breakdown in self-monitoring. Psychol Med 2000; 30:1131-1139.

58. Blakemore SJ, Frith CD, Wolpert DM. Spatio-temporal prediction modulates the perception of self-produced stimuli. J Cogn Neurosci 1999; 11:551-559.

59. Mannuzza S, Klein RG, Bessler A, Malloy P, LaPadula M. Adult outcome of hyperactive boys: educational achievement, occupational rank, and psychiatric status. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:565-676.

60. Can H, Soysal S, Tan S, Ercan I, Dikeç BE A comparative evaluation of two scales used in the assessment of adult attention deficit hyperactivity disorder. Yeni Tip Dergisi-TheNew Journal of Medicine 2011; 28:207-212.

61. Biederman J, Spencer T. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) as a noradrenergic disorder. Biol Psychiatry 1999; 46:1234-1242.

62. Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J. Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D(4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2001; 158:1052-1057.

63. Klimkeit EI, Mattingley JB, Sheppard DM, Lee P, Bradshaw JL. Motor preparation, motor execution, attention, and executive functions in attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Child Neuropsychol 2005; 11:153-173.

64. Barkley RA, Edwards G, Laneri M, Fletcher K, Metevia L. Executive functioning, temporal discounting, and sense of time in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and oppositional defiant disorder (ODD). J Abnorm Child Psychol 2001; 29:541-556.

65. Smith A, Taylor E, Rogers JW, Newman S, Rubia K. Evidence for a pure time perception deficit in children with ADHD. J Child Psychol Psychiatry 2002; 43:529-542.

66. Toplak ME, Tannock R. Tapping and anticipation performance in attention deficit hyperactivity disorder. Percept Mot Skills 2005; 100:659-675.

67. Cöngöloglu MA, Türkbay T. Zaman algisi ve dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu: gözden geçirme. Çocuk ve Gençlik Ruh Sagligi Dergisi 2010; 17:97-104.

68. Kerns KA, McInerney RJ, Wilde NJ. Time reproduction, working memory, and behavioral inhibition in children with ADHD. Child Neuropsychol 2001;7:21-31.

69. Meaux JB, Chelonis JJ. Time perception differences in children with and without ADHD. J Pediatr Health Care 2003; 17:64-71.

70. Sonuga-Barke EJ, Saxton T, Hall M. The role of interval underestimation in hyperactive children's failure to suppress responses over time. Behav Brain Res 1998; 94:45-50.

71. Toplak ME, Rucklidge JJ, Hetherington R, John SC, Tannock R. Time perception deficits in attention-deficit/ hyperactivity disorder and comorbid reading difficulties in child and adolescent samples. J Child Psychol Psychiatry 2003; 44:888-903.

72. West J, Douglas G, Houghton S, Lawrence V, Whiting K, Glasgow K. Time perception in boys with attention-deficit/hyperactivity disorder according to time duration, distraction and mode of presentation. Child Neuropsychol 2000; 6:241-250.

73. Barkley RA. Behavioral inhibition, sustained attention, and executive functions: constructing a unifying theory of ADHD. Psychol Bull 1997; 121:65-94.

74. Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat Rev Neurosci 2002; 3:617-628.

75. Durston S, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Buitelaar JK, Steenhuis MP, Minderaa RB et al. Magnetic resonance imaging of boys with attention-deficit/hyperactivity disorder and their unaffected siblings. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43:332-340.

76. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Brain imaging of attention deficit/hyperactivity disorder. Ann N Y Acad Sci 2001; 931:33-49.

77. Hwang JW, Lee JB, Kim BN, Lee HY, Lee DS, Shin MS et al. Regional cerebral perfusion abnormalities in developmental language disorder. Statistical parametric mapping analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2006; 256:131-137.

78. Sonuga-Barke E, Bitsakou P, Thompson M. Beyond the dual pathway model: evidence for the dissociation of timing, inhibitory, and delay-related impairments in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010; 49:345-355.

79. Pliszka SR, Liotti M, Woldorff MG. Inhibitory control in children with attention deficit/hyperactivity disorder: event-related potentials identify the processing component and timing of an impaired right-frontal response-inhibition mechanism. Biol Psychiatry 2000; 48:238-246.

80. Schneider MF, Krick CM, Retz W, Hengesch G, Retz-Junginger P, Reith W, Rosler M. Impairment of fronto-striatal and parietal cerebral networks correlates withattention deficit hyperactivity disorder (ADHD) psychopathology in adults - a functional magnetic resonance imaging (fMRI) study. Psychiatry Res 2010; 183:75-84.

81. Feifel D, Farber RH, Clementz BA, Perry W, Anllo-Vento L. Inhibitory deficits in ocular motor behavior in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2004; 56:333-339.

82. Mangels JA, Ivry RB, Shimizu N. Dissociable contributions of the prefrontal and neocerebellar cortex to time perception. Brain Res Cogn Brain Res 1998; 7:15-39.

83. Radonovich KJ, Mostofsky SH. Duration judgments in children with ADHD suggest deficient utilization of temporal information rather than general impairment in timing. Child Neuropsychol 2004; 10:162-172.

84. Rubia K, Taylor A, Taylor E, Sergeant JA. Synchronization, anticipation, and consistency in motor timing of children with dimensionally defined attention deficit hyperactivity behaviour. Percept Mot Skills 1999; 89:1237-1258.

85. Yang B, Chan RC, Zou X, Jing J, Mai J, Li J. Time perception deficit in children with ADHD. Brain Res 2007; 1170:90-96.

86. Rommelse NN, Oosterlaan J, Buitelaar J, Faraone SV, Sergeant JA. Time reproduction in children with ADHD and their nonaffected siblings. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007; 46:582-590.

87. Himpel S, Banaschewski T, Gruttner A, Becker A, Heise A, Uebel H et al. Duration discrimination in the range of milliseconds and seconds in children with ADHD and their unaffected siblings. Psychol Med 2009; 39:1745-1751.

88. Nicolson RI, Fawcett AJ, Dean P. Developmental dyslexia: the cerebellar deficit hypothesis. Trends Neurosci 2001; 24:508-511.

89. Valko L, Schneider G, Doehnert M, Muller U, Brandeis D, Steinhausen HC et al. Time processing in children and adults with ADHD. J Neural Transm 2010; 117:1213-1728.

90. Marx I, Hubner T, Herpertz SC, Berger C, Reuter E, Kircher T et al. Cross-sectional evaluation of cognitive functioning in children, adolescents and young adults with ADHD. J Neural Transm 2010; 117:403-419.

91. Barkley RA, Koplowitz S, Anderson T, McMurray MB. Sense of time in children with ADHD: effects of duration, distraction, and stimulant medication. J Int Neuropsychol Soc 1997; 3:359-369.

92. Rubia K, Noorloos J, Smith A, Gunning B, Sergeant J. Motor timing deficits in community and clinical boys with hyperactive behavior: the effect of methylphenidate on motor timing. J Abnorm Child Psychol 2003; 31:301-313.

93. Plummer C, Humphrey N. Time perception in children with ADHD: the effects of task modality and duration. Child Neuropsychol 2009; 15:147-162.

94. Seri Y, Kofman O, Shay L. Time estimation could be impaired in male, but not female adults with attention deficits. Brain Cogn 2002; 48:553-558.

95. Bech P. Depression: influence on time estimation and time experiments. Acta Psychiatr Scand 1975; 51:42-50.

96. Blewett AE. Abnormal subjective time experience in depression. Br J Psychiatry 1992; 161:195-200.

97. Kitamura T, Kumar R. Time passes slowly for patients with depressive state. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:415-420.

98. Mezey AG, Cohen SI. The effect of depressive illness on time judgment and time experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1961; 24:269-270.

99. Wyrick RA, Wyrick LC. Time experience during depression. Arch Gen Psychiatry 1977; 34:1441-1443.

100. Hawkins WL, French LC, Crawford BD, Enzle ME. Depressed affect and time perception. J Abnorm Psychol 1988; 97:275-280.

101. Kitamura T, Kumar R. Controlled study on time reproduction of depressive patients. Psychopathology 1984; 17:24-27.

102. Bschor T, Ising M, Bauer M, Lewitzka U, Skerstupeit M, Muller-Oerlinghausen B at al. Time experience and time judgment in major depression, mania and healthy subjects: a controlled study of 93 subjects. Acta Psychiatr Scand 2004; 109:222-229.

103. Grinker J, Glucksman ML, Hirsch J, Viseltear G. Time perception as a function of weight reduction: a differentiation based on age at onset of obesity. Psychosom Med 1973; 35:104-111.

104. Kuhs H, Hermann W, Kammer K, Tolle R. Time estimation and the experience of time in endogenous depression (melancholia): an experimental investigation. Psychopathology 1991; 24:7-11.

105. Sevigny MC, Everett J, Grondin S. Depression, attention, and time estimation. Brain Cogn 2003; 53:351-353.

106. Tysk L. Time perception and affective disorders. Percept Mot Skills 1984; 58:455-464.

107. Lemke MR, Koethe N, Schleidt M. Segmentation of behavior and time structure of movements in depressed patients. Psychopathology 2000; 33:131-136.

108. Gil S, Droit-Volet S. Time perception, depression and sadness. Behav Processes 2009; 80:169-176.

109. Kuhs H, Hermann W, Kammer K, Tolle R. The daily course of the symptomatology and the impaired time estimation in endogenous depression (melancholia). J Affect Disord 1989; 17:285-290.

110. Msetfi RM, Murphy RA, Kornbrot DE. The effect of mild depression on time discrimination. J Exp Psychol (Hove ) 2012; 65:632-645.

111. Meck WH. Neuropsychology of timing and time perception. Brain Cogn 2005; 58:1-8.

112. Melges FT, Fougerousse CE, Jr. Time sense, emotions, and acute mental illness. J Psychiatr Res 1966; 4:127-139.

113. Smith SB. Physical symptoms of discomfort associated with worry about giving a public speech. Communication Reports 2005; 18:31-41.

114. Lueck MD. Anxiety levels: do they influence the perception of time? UW-L Journal of Undergraduate Research 2007; 10:1-5.

115. Bagana E, Raciu A. Anxiety, impulsiveness and time perception among secondary and high school students. Procedia Soc Behav Sci 2012; 33:890-894.

116. Richards JC, Bertram S. Anxiety sensitivity, state and trait anxiety, and perception of change in sympathetic nervous system arousal. J Anxiety Disord 2000; 14:413-427.

117. Orme JE. Personality, time estimation and time experience. Acta Psychol (Amst) 1964; 22:430-440.

118. Rammsayer TH. On the relationship between personality and time estimation. Pers Individ Dif 1997; 3:739-744.

119. Berlin HA, Rolls ET. Time perception, impulsivity, emotionality, and personality in self-harming borderline personality disorder patients. J Pers Disord 2004; 18:358-378.